Les syndromes de prédisposition au cancer du sein: quoi de neuf ?

Breast cancer syndromes: what’s new?

F Lesueur (1)

(1) Equipe Epidémiologie Génétique des Cancers, U900, Inserm, Institut Curie, Mines ParisTech, Paris, France

Cancers familiaux, mutation constitutionnelle, test génétique, risque

Familial cancers, germline mutation, gene panel testing, risk assessment

Aujourd’hui, les gènes BRCA1 et BRCA2 sont analysés en routine chez les femmes dont l’histoire personnelle et familiale est évocatrice de prédisposition au cancer du sein (CS) ou de l’ovaire. L’identification d’une mutation pathogène chez un cas index permet d’offrir à ses apparentés un test ciblé, afin d’en déduire des recommandations personnalisées de prise en charge adaptées au risque de CS et de l’ovaire. Cependant une mutation pathogène dans l’un de ces deux gènes majeurs du CS n’est identifiée que chez environ 10% des cas. Dans ces familles un test BRCA1/2 négatif n’exclut pas la présence d’un risque élevé de cancer ni l’implication d’un autre gène et les conseils de prise en charge en sont compliqués. Les projets de reséquençage récents ont mis en évidence un certain nombre d’autres gènes de prédisposition au CS conférant un risque de cancer plus important que les SNPs identifiés dans les études de population pangénomiques (RR>2.5). Ces gènes sont pour la plupart impliqués dans les mécanismes de réparation des cassures double-brin de l’ADN et d’autres voies de signalisation impliquant BRCA1 et BRCA2. Les approches « gènes candidats » notamment ont permis de mettre en évidence une association entre la prédisposition au CS et/ou le cancer de l’ovaire et des variants rares dans les gènes ATM, CHEK2, PALB2, RAD51C, RAD51D, BRIP1, BARD1, MRE11A, NBN et RAD50. Le séquençage de l’exome et des études multi-centriques à grande échelle ont également conduit à l’identification de « nouveaux » gènes de prédisposition tels que XRCC2 et RINT1. Par ailleurs, les mutations décrites dans les gènes CDH1, TP53, PTEN et STK11, impliquées dans une prédisposition au cancer à d’autres localisations que le sein et l’ovaire ou celles décrites dans les gènes du système de réparation des mésappariements post-réplicatifs de l’ADN (MLH1, MSH2, MSH6) pourraient également jouer un rôle dans l’apparition d’un CS.
Désormais, la plupart de ces gènes sont inclus dans les panels de gènes commerciaux et sont, en France, inclus dans les panels des laboratoires de diagnostic moléculaire qui utilisent en routine les techniques de séquençage à haut débit. Cependant, les résultats de ces tests multi-gènes sont utilisés dans un cadre de recherche et les résultats ne sont pas rendus aux patients car les indications pour la prise en charge des familles restent limitées, voire inexistantes. Il existe en effet aujourd’hui un consensus international pour définir comme cliniquement pertinent l’analyse d’un gène si l’identification d’une mutation dans ce gène peut enclencher une action de prise en charge, de surveillance et éventuellement de prévention. Pour cela, il est important de comprendre quel est l’impact réel des mutations identifiées et de caractériser leur pénétrance (probabilité de développer un cancer d’un organe donné pour le porteur) et le spectre tumoral (organes concernés par l’augmentation du risque) associé. Aujourd’hui, si l’association de certains de ces « nouveaux » gènes avec le CS a pu être confirmée dans des études familiales et des études cas-témoins multicentriques, les risques relatifs ou absolus sont encore mal estimés et de nouvelles études impliquant les consultations d’oncogénétique et les laboratoires de diagnostic moléculaire (Groupe Génétique et Cancer d’Unicancer) doivent être mises en place pour évaluer le bénéfice clinique de l’analyse de la plupart de ces gènes chez les sujets à risque.

Avec l’avènement des nouvelles technologies de séquençage l’identification de nouveaux gènes de prédisposition au cancer du sein s’accélère mais le bénéfice clinique de ces gènes reste à évaluer pour élaborer des recommandations personnalisées de prise en charge pour les porteurs de mutations.

Advances in sequencing technologies have accelerated the identification of novel breast cancer susceptibility genes. However, the clinical utility of testing them in high-risk families needs to be appropriately assessed in order to elaborate guidelines for managing the care of mutation carriers.