Le transfert des analyses en panel de gènes pour les cancers héréditaires du sein et de l’ovaire vers le diagnostic : quelles sont les implications pour la prise en charge des patients et de leurs familles ?

The transfer of multigene panel testing for hereditary breast and ovarian cancer to healthcare: What are the implications for the management of patients and families ?

L Faivre (1), J Skrzypski (2), M Eliade (1), A Baurand (1,2) , C Jacquot (1,2), G Bertolone (1,2), C Loustalot (3), C Coutant (3,18), F Guy (4), P Fumoleau (5,18), Y Duffourd (6), L Arnould (7), A Delignette (8), MM Padéano (3), C Lepage (9,17), G Raichon-Patru (10) , A Boudrant (11), MC Bône-Lépinoy (12), AL Villing (13), A Charpin (1), K Peignaux (14) , S Chevrier (15), F Vegran (15), F Ghiringhelli (5,15), R Boidot (15), N Sevenet (16), S Lizard (7)
(1) Centre de génétique, Hôpital des enfants, CHU, 14 Rue Paul Gaffarel, 21000, Dijon, France
(2) Unité d'Oncogénétique, Centre Georges-François Leclerc, 1 rue professeur Marion, 21000, Dijon, France
(3) Département de Chirurgie, Centre Georges-François Leclerc, 1 rue professeur Marion, 21000, Dijon, France
(4) Département de Radiologie, Centre Georges-François Leclerc, 1 rue professeur Marion, 21000, Dijon, France
(5) Département d'Oncologie Médicale, Centre Georges-François Leclerc, 1 rue professeur Marion, 21000, Dijon, France
(6) Orphanomix, Bâtiment B3-15 Boulevard Maréchal de Lattre de Tassigny, BP37013, 21000, Dijon, France
(7) Département de Biologie et de Pathologie des Tumeurs, Centre Georges-François Leclerc, 1 rue professeur Marion, 21000, Dijon, France
(8) Imagerie Médicale Dijon tour Elithis, 1C Boulevard de Champagne, 21000, Dijon France
(9) Service d'hépato-gastroentérologie et oncologie digestive, CHU François Mitterrand, 14 rue Paul Gaffarel, 21079 Dijon, France
(10) Oncologie, Centre Hospitalier Les Chanaux, Boulevard Louis Escande, 71000 Mâcon, France
(11)Oncologie, Centre Hospitalier William Morey, 4 Rue Capitaine Drillien, 71321 Chalon-sur-Saône, France
(12) Radiothérapie-Oncologie, Polyclinique du Parc Drevon, 18, cours Général de Gaulle
21000, Dijon, France
(13) Oncologie, Centre Hospitalier d'Auxerre, 2 bd de Verdun, 89011, Auxerre, France
(14) Département de radiothérapie, Centre Georges-François Leclerc, 1 rue professeur Marion, 21000, Dijon, France
(15) Plateforme de Transfert en Biologie Cancérologique-Inserm U866, Centre Georges-François Leclerc, 1 rue Professeur Marion, 21079, Dijon, France
(16) Département de Biopathologie, Unité d'Oncogénétique, Laboratoire de génétique moléculaire, Institut Bergonié, 229 cours de l'Argonne, CS 61283, 33076, Bordeaux, France
(17) Université de Bourgogne Franche-Comté, INSERM LNC UMR866, 21000, Dijon, France
(18) Université de Bourgogne Franche-Comté, 21000, Dijon, France

séquençage de nouvelle génération; gène de prédisposition au cancer;conseil

next generation sequencing; cancer susceptibility genes; management

CONTEXTE et OBJECTIFS :
Jusqu'à récemment, le diagnostic moléculaire des cancers héréditaires du sein et de l'ovaire (CHSO) était principalement basé sur l’analyse des gènes BRCA1 et BRCA2. L’émergence des techniques de séquençage de nouvelle génération et la mise en évidence de l’implication de nouveaux gènes dans le développement des CHSO permettent maintenant le transfert des techniques d’analyse en panel de gènes de la recherche à la clinique. Toutefois, les implications en termes conseil génétique pour les patients et leurs familles restent peu étudiées jusqu’à présent, notamment en ce qui concerne certains de ces nouveaux gènes de prédispositions dont le niveau de risque associé est mal établi.

METHODE :
Afin de répondre à cette question, nous avons étudié le statut mutationnel de 583 patients bourguignon, inclus consécutivement dans notre programme de suivi, et répondant aux critères de test pour BRCA1 et 2 grâce à un panel de 25 gènes comportant 20 gènes de prédisposition au CHSO bien connus ou plus récemment identifiés.

RESULTATS :
Une mutation dans BRCA 1/2 a été mise en évidence chez 51 patients (9%). De plus, nous avons également mis en évidence chez 34 patients (6%), 37 mutations pathogènes ou probablement pathogènes dans 10 autres gènes de prédisposition dont le risque associé varie de faible à élevé. Les gènes les plus fréquemment mutés étaient CHEK2 (n = 12; 2%), ATM (n = 9; 1,5%) et PALB2 (n = 4; 0,6%). Trois patients présentaient également deux mutations pathogènes dans deux gènes de prédisposition différents. La mise en évidence de ces mutations pathogènes dans d’autres gènes de prédisposition a permis d’adapter les recommandations de suivi ou de mesure de prévention primaire chez 69% des patients.

CONCLUSION :
le test en panels de gènes est un outil puissant pour identifier les gènes de prédisposition associé à un risque élevé à faible. Cependant, le niveau de pénétrance et le spectre des cancers associés avec ces nouveaux gènes restent parfois mal défini, et la mise en œuvre d’autres travaux collaboratifs est cruciale pour répondre à cette question.