Suivi des mutations de ESR1, PIK3CA et AKT1 sur ADN tumoral circulant en vie réelle chez des patientes présentant un cancer du sein avancé en cours d’hormonothérapie - Etude en cours

Monitoring of ESR1, PIK3CA and AKT1 ctDNA mutations during real-life follow-up of patients with advanced breast cancer treated with endocrine therapy - Study in progress

V Massard (1), A Harlé (2), J Salleron (3), L Uwer (1), A Lesur (4), J L Merlin (2)
(1) Département d'oncologie médicale
(2) Unité de Biologie des Tumeurs et CNRS UMR7039 CRAN Université de Lorraine
(3) Biostatistiques
(4) Responsable du parcours sein
Institut de Cancérologie de Lorraine, 6 Avenue de Bourgogne, 54500, VANDOEUVRE-LES-NANCY, FRANCE

ESR1, PIK3CA, AKT1, hormonorésistance, ADN tumoral circulant, NGS

ESR1, PIK3CA, AKT1, endocrine resistance, circulating tumour DNA, NGS

Contexte : L'hormonorésistance acquise constitue l'un des défis majeurs dans le traitement du cancer du sein avancé exprimant le récepteur aux oestrogènes et sans surexpression de HER2. Les mutations activatrices de ESR1 affectant le domaine de liaison du ligand ont récemment été identifiées comme l'un des mécanismes principaux de résistance aux anti-aromatases. (1) Ces mutations peuvent être recherchées sur des prélèvements biopsiques mais également sur ADN tumoral circulant.

Objectifs : L'objectif principal de cette étude vise à établir la prévalence des mutations activatrices de ESR1, depuis l’instauration d'une hormonothérapie jusqu’à progression ou jusqu’à la fin d'un suivi de 24 mois. Les objectifs secondaires s'intéressent à déterminer la prévalence des mutations affectant les autres domaines de ESR1, ainsi que la prévalence des mutations de PIK3CA, AKT1 et de gènes appartenant à un panel d'intérêt dans les tumeurs solides, et également à évaluer l’impact des mutations ESR1, PIK3CA et AKT1 sur la survie sans progression durant les 24 premiers mois de l’hormonothérapie.

Population : Cette étude concerne les patientes présentant un cancer du sein confirmé histologiquement avec expression du récepteur aux oestrogènes, sans surexpression de HER2, métastatique ou localement avancé inaccessible à un traitement à visée curative et qui n’a pas encore été traité. Une hormonothérapie adjuvante préalable et / ou une chimiothérapie adjuvante est autorisée si suspendue plus de 12 mois avant l'évolution métastatique. Une indication d’hormonothérapie exclusive en première ligne thérapeutique doit avoir été retenue.
L'inclusion de 146 patientes prises en charge dans 6 à 10 centres de l'Est de la France est prévue.

Méthodes : Des prélèvements biologiques seront réalisés au cours du suivi des patientes selon les pratiques du centre de prise en charge avec un intervalle minimum de 12 semaines entre deux prélèvements sanguins.
L'analyse du profil mutationnel de ESR1, PIK3CA et AKT1 et des autres gènes d'un panel d'intérêt dans les tumeurs solides sera réalisée en technique NGS sur ADN tumoral circulant des prélèvements obtenus avant instauration de l’hormonothérapie, lors des visites de suivi et lors de la progression.
La prescription de l’hormonothérapie ne sera en aucun cas affectée ou modifiée par les résultats obtenus.

Perspectives : La recherche des mutations de ESR1 sur ADN tumoral circulant a jusqu'à présent principalement reposé sur des explorations ciblées par droplet digital PCR ou BEAMing. Dans cette étude, l'emploi du séquençage de nouvelle génération, s'appuyant sur les dernières mises au point concernant cette technique (2,3), permettra l'exploration de l'ensemble du gène ESR1 et non pas seulement des "hotspots" de mutation du domaine de liaison du ligand.

Bibliographie :
1. Jeselsohn R, Buchwalter G, De Angelis C, Brown M, Schiff R. ESR1 mutations—a mechanism for acquired endocrine resistance in breast cancer. Nat Rev Clin Oncol. 2015 Jun 30;12(10):573–83.
2. Pécuchet N, Rozenholc Y, Zonta E, Pietraz D, Didelot A, Combe P, et al. Analysis of Base-Position Error Rate of Next-Generation Sequencing to Detect Tumor Mutations in Circulating DNA. Clin Chem. 2016 Nov;62(11):1492–503.
3. Newman AM, Lovejoy AF, Klass DM, Kurtz DM, Chabon JJ, Scherer F, et al. Integrated digital error suppression for improved detection of circulating tumor DNA. Nat Biotechnol. 2016 Mar 28;34(5):547–55.