Analyse pan-génomique par CGH array de cancers du sein HER2 équivoque ASCO 2013.

ASCO 2013 HER2-Equivocal Breast Cancers CGH array analysis.

C. Ngo(1), E. Borcoman(2), F. Simaga(1), O. Mariani(1), L.Fuhrmann(1), E.Jeannot(1), M.Laé(1), F.Reyal(3), JY. Pierga(2), G. Pierron(1), A. Vincent-Salomon(1)

(1)Pôle de médecine Diagnostique et théranostique, Institut Curie, 26 rue d’Ulm, 75006 Paris, France
(2)Département d’oncologie médicale, Institut Curie, 26 rue d’Ulm, 75006 Paris, France
(3)Département de chirurgie, Institut Curie, 26 rue d’Ulm, 75006 Paris, France

Statut HER2–Cancers du sein–FISH–CGH–Sensibilité aux thérapies anti-HER2

HER2 status–Breast cancers–FISH–CGH–Sensitivity to anti-HER2 therapies.

Contexte
La détermination du statut de l’oncogène human epidermal growth factor receptor 2 (HER2, ERBB2) permet de sélectionner les patientes éligibles aux thérapies ciblant HER2. De nouvelles recommandations internationales pour la détermination du statut HER2 dans les cancers du sein ont été proposées par l’ASCO/CAP en 2013 (1). Le niveau d’amplification d’HER2 est un facteur prédictif de réponse aux thérapies ciblées anti-HER2 (2). Le bénéfice des thérapies ciblées anti-HER2 pour les patientes dont le statut HER2 de leur tumeur est défini comme équivoque reste débattu.

Objectifs
Nous avons d’abord évalué l’impact des nouvelles recommandations ASCO/CAP 2013 sur la classification du statut HER2 par hybridation en fluorescence in situ (FISH) des cas de cancers du sein définis comme équivoques (Score 2+) par immunohistochimie (IHC) de 2008 à 2014 dans notre institution. Nous avons ensuite analysé les altérations structurales du génome par CGH-Array à haute résolution des cas de cancers du sein définis comme équivoques à la fois par IHC et FISH.

Méthodes
Nous avons ré-analysé tous les cas de cancers du sein avec statut HER2 déterminé par FISH de 2008 et 2014 selon les recommandations de 2007, afin de déterminer leur statut HER2 selon les recommandations de 2013.
Les cas de cancers du sein avec statut HER2 défini comme équivoque à fois par IHC et FISH et pour lesquels un fragment cryopréservé était disponible (74 cas) ont été analysés par hybridation génomique comparative sur puce à ADN (aCGH) (SurePrint Agilent Custom 4*180K).

Résultats
En utilisant les recommandations de l’ASCO/CAP 2013, 141 cas (7.2%) sur 1970 cas analysés par FISH ont changé de statut HER2. Seulement 5 cas (3.5%) définis comme HER2-négatif selon les recommandations de l’ASCO 2007 sont devenus HER2-positif selon les recommandations de 2013. Les cas définis comme équivoques ont augmentés de 16 (0.8%) à 119 (6.1%) cas.
Sur 74 cas HER2-équivoque identifiés à la fois par IHC et FISH selon les recommandations de l’ASCO 2013, l’analyse par aCGH a montré que 33 cas (45%) présentaient un gain du bras long du chromosome 17, 15 cas (20%) avaient un gain segmentaire incluant le gène HER2, et 9 cas seulement (12%) présentaient une réelle amplification focale du locus contenant le gène HER2.

Discussion
Du point de vue génomique, les cas HER2-équivoque correspondent en majorité à des polysomies du chromosome 17 et / ou des gains segmentaires larges (>10Mb). Or, le rationnel biologique du développement des thérapies anti-HER2 est le blocage de la voie de signalisation en aval d’HER2 activée par l’amplification du gène et l’addiction cellulaire à cette activation. Les recommandations de l’ASCO/CAP 2013 induisent une augmentation du nombre des cas HER2-equivoque et posent le problème de pertinence de la décision d’administration de thérapies ciblées anti-HER2. Le suivi clinique de ces patientes sera présenté au meeting.

Conclusion
L’analyse génomique du nombre de copies semble être utile dans la reclassification des cas définis comme HER2-équivoque, et pourrait permettre une sélection plus précise des patientes éligibles aux thérapies ciblant HER2.

Bibliographie
(1) Wolff AC, Hammond ME, Hicks DG et al. Recommendations for human epidermal growth factor receptor 2 testing in breast cancer: American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists clinical practice guideline update. J Clin Oncol (2013) ; 31 (31): 3997-4013.

(2) Loi S, Dafni U, Karlis D, et al. Effects of Estrogen Receptor and Human Epidermal Growth Factor Receptor-2 Levels on the Efficacy of TrastuzumabA Secondary Analysis of the HERA Trial. JAMA oncol (2016) ; 2 (8): 1040-1047.