Analyse des mutations germinales de BRCA chez des patientes non sélectionnées atteintes de cancer du sein triple négatif

Screening of BRCA germline mutations in unselected patients with triple negative breast cancer

Mansouri M (1,2), Derkaoui T (1), Bakkach J (1), Loudiyi A (2), Ghailani Nourouti N (1), Barakat A (1), Martínez de Villarreal J (3), Cortijo Bringas C (3) and Bennani Mechita M (1)
1: Département des Sciences de la vie. Laboratoire de Génomique Biomédicale et Oncogénétique, Faculté des Sciences et Techniques de Tanger. Ancienne Route de l’Aéroport (Ziaten) BP 416, 90 000, Tanger, Maroc.
2: Clinique d’Oncologie Al Amal de Tanger. 24 Avenue Salam Im. Abou Adnane 1er étage, 90 060, Tanger, Maroc.
3: Laboratoire Genetracer Biotech, Edificio ibbtec Parque Científico Tecnológico de Cantabria C/Albert Einstein nº 22, 39011, Santander (Cantabria), Espagne.

Cancer du sein triple négatif, BRCA1, BRCA2, Tests génétiques.

Triple negative breast cancer, BRCA1, BRCA2, Genetic tests.

Contexte :
le cancer du sein triple négatif (TNBC) est fortement associé aux mutations germinales des gènes BRCA1 et BRCA2. Récemment, le TNBC chez les patientes âgées de moins de 60 ans a été considéré comme critère d’éligibilité pour un test BRCA.

Objectifs :
analyser les gènes BRCA1 et BRCA2 dans une cohorte de patientes avec TNBC.

Méthodes :
une cohorte de 32 patientes non sélectionnées pour l’âge au diagnostic ou la présence de l’histoire familiale a été inclue dans cette étude. Tous les exons codants des gènes BRCA1 et BRCA2 ont été analysés par le séquençage haut débit.

Résultats :
Neuf patientes présentent des mutations germinales délétères des gènes BRCA1 et BRCA2 soit 28.12%, 6 patientes (18.75%) présentent des mutations de BRCA1 et 3 patientes (9.37%) présentent des mutations de BRCA2. Huit mutations différentes ont été identifiées incluant des mutations de type frameshift, nonsense et missense. Parmi ces mutations, c.5309G>T considérée comme fondatrice dans la population marocaine a été trouvée chez deux patientes, deux mutations sont nouvelles, c.5390C> A dans BRCA1 et c.7954G> A dans BRCA2. En plus de ces mutations délétères, 4 variantes de signification incertaine ont été trouvé, une sur le gène BRCA1 et 3 sur BRCA2.

Discussion :
Le TNBC est un sous-groupe très hétérogène, mais son lien avec l’altération germinale de BRCA est très largement décrit dans la littérature scientifique. Les études réalisées sur des populations sélectionnées pour l’âge, la présence de l’histoire familiale de cancer du sein et/ou de l’ovaire ou encore sur des populations orientées vers un conseil génétique ont montré des fréquences de mutations très élevées de BRCA qui avoisinent les 50% (1, 2, 3). Or, en dehors de tout critère de sélection, la fréquence des mutations BRCA reste assez élevée quand il s’agit de TNBC. L’étude de Couch et al. (4) réalisée sur une large cohorte non sélectionnée pour l’âge ou la présence d’une histoire familiale a montré la présence d’une altération germinale de BRCA chez 11.2 % des cas. Plusieurs autres études ont abouti aux mêmes résultats. Notre étude, qui s’inscrit également dans le même cadre, a montré elle aussi une fréquence intéressante de mutations de ces gènes (~30%).

Conclusion :
La fréquence des mutations des gènes BRCA dans notre cohorte semble élevée et non liée à l’âge jeune au diagnostic ou la présence d’une histoire familiale évocatrice. Nous pensons que le TNBC doit effectivement à lui seul indiquer la recherche des mutations BRCA et ce indépendamment de l’âge et l’histoire familiale.

Bibliographie :
(1) Bayraktar S, Gutierrez-Barrera AM, Liu D, et al. (2011) Outcome of triple-negative breast cancer in patients with or without deleterious BRCA mutations. Breast Cancer Res Treat.130 (1):145–53
(2) Robertson L, Hanson H, Seal S, et al. (2012) BRCA1 testing should be offered to individuals with triple-negative breast cancer diagnosed below 50 years. Br J Cancer.106 (6):1234–8.
(3) Greenup R, Buchanan A, Lorizio W, et al. (2013) Prevalence of BRCA mutations among women with triple-negative breast cancer (TNBC) in a genetic counseling cohort. Ann Surg Oncol. 20(10):3254–8
(4) Couch FJ, Hart SN, Sharma P, et al. (2015) Inherited mutations in 17 breast cancer susceptibility genes among a large triple negative breast cancer cohort unselected for family history of breast cancer. J Clin Onco l Off J Am Soc Clin Oncol. 33(4):304–11