Résumé 8SWMT
Personnaliser les traitements médicaux en situation non métastatique ; personnalisation des hormonothérapies. Y a-t-il une place pour des hormonothérapies a minima ?
en attente
Marc Debled, Nicolas Madranges,
Institut Bergonié; 33000 Bordeaux, France
Institut Bergonié; 33000 Bordeaux, France
en attente
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Introduction
L’hormonothérapie est le plus souvent considérée comme un traitement a minima, très bien toléré. Son administration par voie orale, l’absence de toxicité immédiate, en particulier sur les follicules pileux et sur le système hématologique, et même sans doute le coût relativement modéré des traitements, expliquent sans doute cette réputation.
Cette très bonne tolérance immédiate ne doit cependant pas masquer une tolérance à moyen et long terme plus difficile, illustrée par les différents points suivants :
- Les différences études qui ont pu être réalisées montrent des arrêts de traitement dans environ 20 à 30% au cours des deux ou trois premières années, pouvant atteindre 50% des cas au terme des cinq ans [1].
- Les effets secondaires des traitements antihormonaux apparaissent moins souvent rapportés par les médecins que par les patientes, et la sévérité des symptômes est souvent sous-évaluée, que ce soit dans l’activité médicale quotidienne [2], ou dans le cadre des essais thérapeutiques [3].
- Les différentes études évaluant la qualité de vie chez des patientes non ménopausées randomisées entre un traitement anti-hormonal et une chimiothérapie ne montrent pas d’avantage net en faveur de l’hormonothérapie mais des différences modestes, variables selon les facteurs analysés et l’âge des patientes [4,5].
- Enfin, selon une étude réalisée chez des patientes non ménopausées arrivées au terme de leur hormonothérapie adjuvante, si un tiers des patientes considèrent le traitement justifié pour un gain absolu de 1% de chances de guérison, plus de la moitié des patientes estiment que le gain nécessaire pour justifier ce traitement serait d’au moins 5% de probabilité de guérison [6]. Les résultats sont moins démonstratifs chez les patientes ménopausées : la moitié des patientes estiment que le traitement est justifié pour un gain de 2% en taux de guérison [7].
Face aux dernières recommandations américaines qui proposent d’allonger la durée de l’hormonothérapie à 10 ans pour toutes les patientes recevant une hormonothérapie adjuvante [8], la question d’un traitement a minima peut paraître provocante à certains mais mérite certainement d’être posée au vu des données citées plus haut.
Nous n’aborderons pas ici les questions relatives à une abstention de toute hormonothérapie, puisque ceci ne répondrait pas à la question posée. Nous n’aborderons pas non plus la question sous un angle financier, ce qui conduirait à discuter du choix de l’hormonothérapie, un traitement par tamoxifène coutant dix fois moins cher qu’un inhibiteur de l’aromatase.
A. Posologie des traitements.
1/ le tamoxifène.
Selon la méta-analyse publiée en 2005, le bénéfice apporté par 20mg de Tamoxifène est tout à fait identique à un traitement de 30mg [9].
Les effets secondaires semblent dose et concentration-dépendant [10], et une augmentation du risque de cancer de l’utérus a été associé avec la durée de traitement et la dose cumulée du médicament [11]. L’activité et les effets secondaires du tamoxifène semblent surtout liés à la concentration des métabolites actifs et à leur accumulation dans les tissus cibles. Une dose inférieure à la dose standard de 20 mg/jour pourrait avoir un meilleur profil de toxicité en particulier si l’on considère des biomarqueurs de maladies cardiovasculaires [12]. Une dose réduite pourrait donc être associée à une réduction des effets secondaires.
La réalité est plus complexe puisqu’il existe une forte variabilité interindividuelle du métabolisme du tamoxifène [13]. Finalement, l’adaptation de posologie pourrait être intéressant surtout chez les personnes âgées dont on sait qu’elles métabolisent plus lentement le tamoxifène [12].
Aucune étude randomisée n’a évalué une dose réduite de 10 mg / jour que ce soit en phase adjuvante ou en situation métastatique.
2/ les inhibiteurs de l’aromatase
Toutes les études randomisées en phase adjuvante ont été effectuées avec un inhibiteur de l’aromatase prescrit à dose standard : 2,5 mg pour le létrozole, 10 mg pour l’anastrozole, 25 mg pour l’exemestane.
Pourtant, en situation métastatique, les différentes études n’ont pas toujours montré une efficacité inferieure d’une dose de 1 mg de létrozole en comparaison à la dose de 2,5 mg [14,15]. De même, il n’est pas clairement démontré qu’une dose de 1mg d’anastrozole soit inférieure à la dose de 10 mg en termes d’effet antitumoral en phase métastatique [16]. Le choix des doses les plus élevées s’expliquent en fait par le profil de tolérance : les différentes études randomisées n’ont cependant pas montré que la toxicité était dose-dépendante, que l’on considère le létrozole ou l’anastrozole. Les profils de toxicité décrits sont cependant différents en phase métastatique de ceux observés en phase adjuvante, et aucune étude n’a été réalisée sur l’impact osseux de différentes posologies d’un inhibiteur de l’aromatase.
Concernant l’exemestane, les doses de 10 et 25 mg ont été comparé dans une petite étude japonaise randomisée en phase métastatique ou localement avancée : la dose de 25 mg a été retenue pour les études ultérieures, paraissant légèrement supérieures [17].
En situation néoadjuvante, une toute petite étude a même montré de meilleures régressions tumorales sous 1 mg d’anastrozole, par rapport à 10 mg [18].
B. La durée de traitement.
La méta-analyse publiée en 2005 a clairement montré que l’impact du tamoxifène est directement lié à la durée de traitement : une année de traitement réduit de 21% le risque de rechute ; deux années de 28% ; cinq années de 50% [9].
A ce jour aucune étude n’a permis d’isoler des patientes pour lesquelles on pourrait envisager de raccourcir la durée de l’hormonothérapie, l’impact du traitement apparaissant essentiellement après plusieurs années, les rechutes précoces étant prévenues essentiellement par la chimiothérapie.
Des recommandations récentes proposent d’allonger la durée de l’hormonothérapie à dix ans pour toutes les patientes
L’hormonothérapie est le plus souvent considérée comme un traitement a minima, très bien toléré. Son administration par voie orale, l’absence de toxicité immédiate, en particulier sur les follicules pileux et sur le système hématologique, et même sans doute le coût relativement modéré des traitements, expliquent sans doute cette réputation.
Cette très bonne tolérance immédiate ne doit cependant pas masquer une tolérance à moyen et long terme plus difficile, illustrée par les différents points suivants :
- Les différences études qui ont pu être réalisées montrent des arrêts de traitement dans environ 20 à 30% au cours des deux ou trois premières années, pouvant atteindre 50% des cas au terme des cinq ans [1].
- Les effets secondaires des traitements antihormonaux apparaissent moins souvent rapportés par les médecins que par les patientes, et la sévérité des symptômes est souvent sous-évaluée, que ce soit dans l’activité médicale quotidienne [2], ou dans le cadre des essais thérapeutiques [3].
- Les différentes études évaluant la qualité de vie chez des patientes non ménopausées randomisées entre un traitement anti-hormonal et une chimiothérapie ne montrent pas d’avantage net en faveur de l’hormonothérapie mais des différences modestes, variables selon les facteurs analysés et l’âge des patientes [4,5].
- Enfin, selon une étude réalisée chez des patientes non ménopausées arrivées au terme de leur hormonothérapie adjuvante, si un tiers des patientes considèrent le traitement justifié pour un gain absolu de 1% de chances de guérison, plus de la moitié des patientes estiment que le gain nécessaire pour justifier ce traitement serait d’au moins 5% de probabilité de guérison [6]. Les résultats sont moins démonstratifs chez les patientes ménopausées : la moitié des patientes estiment que le traitement est justifié pour un gain de 2% en taux de guérison [7].
Face aux dernières recommandations américaines qui proposent d’allonger la durée de l’hormonothérapie à 10 ans pour toutes les patientes recevant une hormonothérapie adjuvante [8], la question d’un traitement a minima peut paraître provocante à certains mais mérite certainement d’être posée au vu des données citées plus haut.
Nous n’aborderons pas ici les questions relatives à une abstention de toute hormonothérapie, puisque ceci ne répondrait pas à la question posée. Nous n’aborderons pas non plus la question sous un angle financier, ce qui conduirait à discuter du choix de l’hormonothérapie, un traitement par tamoxifène coutant dix fois moins cher qu’un inhibiteur de l’aromatase.
A. Posologie des traitements.
1/ le tamoxifène.
Selon la méta-analyse publiée en 2005, le bénéfice apporté par 20mg de Tamoxifène est tout à fait identique à un traitement de 30mg [9].
Les effets secondaires semblent dose et concentration-dépendant [10], et une augmentation du risque de cancer de l’utérus a été associé avec la durée de traitement et la dose cumulée du médicament [11]. L’activité et les effets secondaires du tamoxifène semblent surtout liés à la concentration des métabolites actifs et à leur accumulation dans les tissus cibles. Une dose inférieure à la dose standard de 20 mg/jour pourrait avoir un meilleur profil de toxicité en particulier si l’on considère des biomarqueurs de maladies cardiovasculaires [12]. Une dose réduite pourrait donc être associée à une réduction des effets secondaires.
La réalité est plus complexe puisqu’il existe une forte variabilité interindividuelle du métabolisme du tamoxifène [13]. Finalement, l’adaptation de posologie pourrait être intéressant surtout chez les personnes âgées dont on sait qu’elles métabolisent plus lentement le tamoxifène [12].
Aucune étude randomisée n’a évalué une dose réduite de 10 mg / jour que ce soit en phase adjuvante ou en situation métastatique.
2/ les inhibiteurs de l’aromatase
Toutes les études randomisées en phase adjuvante ont été effectuées avec un inhibiteur de l’aromatase prescrit à dose standard : 2,5 mg pour le létrozole, 10 mg pour l’anastrozole, 25 mg pour l’exemestane.
Pourtant, en situation métastatique, les différentes études n’ont pas toujours montré une efficacité inferieure d’une dose de 1 mg de létrozole en comparaison à la dose de 2,5 mg [14,15]. De même, il n’est pas clairement démontré qu’une dose de 1mg d’anastrozole soit inférieure à la dose de 10 mg en termes d’effet antitumoral en phase métastatique [16]. Le choix des doses les plus élevées s’expliquent en fait par le profil de tolérance : les différentes études randomisées n’ont cependant pas montré que la toxicité était dose-dépendante, que l’on considère le létrozole ou l’anastrozole. Les profils de toxicité décrits sont cependant différents en phase métastatique de ceux observés en phase adjuvante, et aucune étude n’a été réalisée sur l’impact osseux de différentes posologies d’un inhibiteur de l’aromatase.
Concernant l’exemestane, les doses de 10 et 25 mg ont été comparé dans une petite étude japonaise randomisée en phase métastatique ou localement avancée : la dose de 25 mg a été retenue pour les études ultérieures, paraissant légèrement supérieures [17].
En situation néoadjuvante, une toute petite étude a même montré de meilleures régressions tumorales sous 1 mg d’anastrozole, par rapport à 10 mg [18].
B. La durée de traitement.
La méta-analyse publiée en 2005 a clairement montré que l’impact du tamoxifène est directement lié à la durée de traitement : une année de traitement réduit de 21% le risque de rechute ; deux années de 28% ; cinq années de 50% [9].
A ce jour aucune étude n’a permis d’isoler des patientes pour lesquelles on pourrait envisager de raccourcir la durée de l’hormonothérapie, l’impact du traitement apparaissant essentiellement après plusieurs années, les rechutes précoces étant prévenues essentiellement par la chimiothérapie.
Des recommandations récentes proposent d’allonger la durée de l’hormonothérapie à dix ans pour toutes les patientes
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