Les adipocytes augmentent la chimiorésistance dans le cancer du sein, un effet amplifié par l’obésité ; rôle de la protéine MVP (Major Vault Protein)

Mature adipocytes promote breast cancer resistance to chemotherapy, a process amplified by obesity: role of MVP (Major Vault Protein)

C. Vaysse (1,2), X. Li (1), C. Lehuédé (1), S. Dauvillier (1), C. Franchet (2), M. Longué (2), F. Dalenc (2), E. Clement (1), V. Laurent (1), S. Le Gonidec (3), P. Valet (3), L. Nieto (1), F. Fallone (1) and C. Muller (1)

(1) Institut de Pharmacologie et de Biologie Structurale (IPBS), Université de Toulouse, CNRS, UPS, 205 Route de Narbonne, 31400 Toulouse, France
(2) Départements de Chirurgie, d’Anatomo-Pathologie, de Biostatistique et d’Oncologie, Institut Universitaire du Cancer de Toulouse-Oncopole, 1 avenue Irène Joliot-Curie, 31059 Toulouse, France
(3) Institut des Maladies Métaboliques et Cardiovasculaires (I2MC), Université de Toulouse, INSERM, UPS, 1 Avenue Jean Poulhès, BP 84225, 31432 Toulouse Cedex 4, France

Cancer du sein, Adipocytes, Obésité, Chimiorésistance, MVP

Breast cancer, Adipocytes, Obesity, Chemoresistance, MVP

Contexte
Des études cliniques suggèrent que l'obésité, en plus de favoriser la survenue et l’agressivité des cancers du sein, conduit à une moindre efficacité de la chimiothérapie (1-3). Les mécanismes impliqués restent cependant encore mal compris.

Objectif
Comprendre le rôle du tissu adipeux mammaire dans l’agressivité des cancers du sein et étudier les mécanismes impliqués dans la réponse à la chimiothérapie.

Méthodes
Nous avons utilisé des techniques de biologie moléculaire et cellulaire dont un système original de coculture en 3D des adipocytes. Nous avons testé sur différentes lignées cellulaires de cancer du sein (T47D, MDA-MB231, MDA-MB453, BT-474) des cytotoxiques comme la doxorubicine (DOX), le paclitaxel, le 5-fluorouracile (5-FU) et le mafosfamide (cyclophosphamide-like). Pour l’in vivo, des souris C57Bl6/J ont reçu une alimentation normale ou un régime gras. Enfin, nous avons étudié par immunohistochimie l’expression de la protéine MVP (analyse semi-quantitative et quantitative), lors d’une étude pilote chez 34 patientes atteintes de cancer du sein.

Résultats
À l’aide du système de coculture, nous avons montré que les adipocytes augmentent la résistance à la DOX (résistance croisée au paclitaxel, 5-FU et mafosfamide) dans plusieurs lignées de cancer du sein en étudiant la viabilité cellulaire. La distribution intracellulaire de la DOX est modifiée dans les cellules cocultivées avec une diminution de l'accumulation nucléaire associée à une accumulation localisée dans des vésicules cytoplasmiques. Nous avons ensuite montré que la protéine de transport nucléo-cytoplasmique MVP est impliquée dans cette résistance et que son expression est régulée par des facteurs solubles sécrétés par les adipocytes.
Enfin, nous avons montré qu’il existait un gradient d'expression de MVP au niveau des cellules tumorales à proximité des adipocytes (front invasif) vs celles situées au centre de la tumeur.

Conclusion et perspectives
Nous montrons pour la première fois que les adipocytes favorisent la résistance à la DOX dans un large panel de lignées tumorales mammaires humaines et murines, avec une résistance croisée à d'autres cytotoxiques. Cette résistance est médiée par MVP dont l'expression est augmentée par les adipocytes, conduisant à une augmentation de l'efflux nucléaire et extracellulaire de la DOX. Ce processus est augmenté par l'obésité.
L'implication de MVP dans la réponse à la chimiothérapie doit maintenant être confirmée en clinique en utilisant une collection dédiée permettant une étude du front invasif des tumeurs. Si ces résultats sont confirmés, ils renforceraient l'intérêt pronostic de MVP et le développement d'inhibiteurs, non disponibles actuellement.

Bibliographie
1. Dirat B, Bochet L, Dabek M et al. (2011). Cancer-associated adipocytes exhibit an activated phenotype and contribute to breast cancer invasion. Cancer Res. Apr;71(7):2455-65.
2. Wang YY, Attané C, Milhas D et al. (2017). Mammary adipocytes stimulate breast cancer invasion through metabolic remodeling of tumor cells. JCI Insight. Feb;2(4):e87489.
3. Kathawala RJ, Gupta P, Ashby CR Jr, Chen ZS. (2015). The modulation of ABC transporter-mediated multidrug resistance in cancer: a review of the past decade. Drug Resist Updat. Jan; 18:1-17.