Pharmacogénomique des médicaments anti-cancéreux utilisés dans le cancer du sein

Pharmacogenomics of breast cancer therapy

F Thomas
Institut Claudius Regaud, IUCT-O, Department de Pharmacologie et EA4553, Toulouse.

pharmacogénétique, tamoxifène, CYP2D6, chimiothérapie

pharmacogenetics, tamoxifen, CYP2D6, chemotherapy

La pharmacogénomique est une discipline très large qui étudie le rôle des variations de l’ADN ou de l’ARN sur la réponse au médicament. En oncologie, le champ d’application de la pharmacogénomique est double en raison de l’existence d’un génome germinal (hôte) et d’un génome tumoral (tumeur), tous deux pouvant bien sûr influencer la réponse du patient ou de sa tumeur à la thérapeutique anticancéreuse.
Cette présentation a pour but de faire le point sur les tests pharmacogénétiques pertinents, prometteurs, ou nécessitant encore une validation dans le domaine des médicaments anticancéreux utilisés en sénologie. Dans ce contexte, nous évoquerons le rôle des polymorphismes génétiques de DPYD dans les déficits en dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) à l’origine de toxicités sévères lors de traitement à base de 5-fluorouracile et de capécitabine (1).
Nous évoquerons la controverse autour du rôle du génotypage du CYP2D6 lors de traitement hormonal par tamoxifène. Alors qu’un certain nombre d’études avaient démontré le rôle du génotype CYP2D6 sur la réponse au tamoxifène, Regan et al.(2) et Rae et al.(3) ont publié en 2012 des résultats négatifs montrant que le risque de rechute après un traitement adjuvant par tamoxifène n’était pas associé au génotype du CYP2D6 en s’appuyant sur le génotypage de CYP2D6 issu de milliers de patientes traitées par tamoxifène incluses dans deux essais cliniques randomisés (1243 patientes de l’essai BIG 1-98 et 603 patientes de l’essai ATAC). Des faiblesses méthodologiques et une forte hétérogénéité des données semblent être à l’origine des résultats contradictoires publiés sur cette problématique depuis bientôt 10 ans, alors que le statut pré/post ménopause apparait depuis peu comme un critère essentiel pour évaluer l’effet de l’intérêt du génotypage du CYP2D6 (4) en tant que facteur prédictif de la réponse au tamoxifène.
Des exemples de polymorphismes génétiques ayant été associés avec la réponse ou la toxicité des médicaments fréquemment utilisés en sénologie comme le trastuzumab, les anthracyclines et les taxanes seront abordés, bien qu’issus d’études exploratoires et dont l’utilité clinique reste à prouver par des études prospectives.

Références
1. Milano G, Ferrero J-M, Thomas F, et al. A French prospective pilot study to identify dihydropyrimidine dehydrogenase (DPD) deficiency in breast cancer patients receiving capecitabine. San Antonio Breast Cancer Symp 2013.
2. Regan MM, Leyland-Jones B, Bouzyk M, et al. CYP2D6 genotype and tamoxifen response in postmenopausal women with endocrine-responsive breast cancer: the breast international group 1-98 trial. J Natl Cancer Inst. 2012;104(6):441-451.
3. Rae JM, Drury S, Hayes DF, et al. CYP2D6 and UGT2B7 genotype and risk of recurrence in tamoxifen-treated breast cancer patients. J Natl Cancer Inst. 2012;104(6):452-460.
4. Margolin S, Lindh JD, Thorén L, et al. CYP2D6 and adjuvant tamoxifen: possible differences of outcome in pre- and post-menopausal patients. Pharmacogenomics. 2013;14(6):613-622.

Les marqueurs pharmacogénomiques sont, pour certains médicaments, des outils nécessaires pour la personnalisation des traitements, à la fois en terme d'efficacité et de tolérance.