La prise de celecoxib pendant la chimiothérapie néoadjuvante peut altérer la survie des patientes atteintes d’un cancer du sein ER négatif exprimant peu COX-2.

Celecoxib may harm prognosis in ER negative Breast Cancer Patients with a low expression of COX-2 (PTGS2)

AS Hamy-Petit (1,2), I Bièche (3), Jacqueline Lehmann-Che (4,5), Véronique Scott (6), Michel Marty (7), Fabien Reyal (2), Jean-Yves Pierga (8), Etienne Brain (9), Suzette Delaloge (10), Marc Espié (11), Sylvie Giacchetti (11), Olivier Tembo (7), Bernard Asselain (1), Frédérique Spyratos (3), Patricia de Crémoux (4, 5)
1. Département de biostatistique, Institut Curie, 75005 Paris, France
2. RT2Lab, Résidu Tumoral et réponse au traitement, U932 Immunité et cancer, Département de recherche translationnelle, Institut Curie, 75005 Paris, France
3. Unité de pharmacogenomique, Institut Curie, 75005 Paris, France.
4. Unité d’oncologie moléculaire, AP-HP, Hôpital Saint-Louis, Paris 75010, France
5. . Université Paris-Diderot, Sorbonne Paris Cité, INSERM/CNRS UMR944/7212, Paris, France
6. . Laboratoire de recherche translationnelle, Institut Gustave Roussy, Villejuif 94805, France
7. Centre d’Innovations thérapeutiques en oncologie et hématologie, AP-HP, Hôpital Saint-Louis, Paris 75010, France
8. Oncologie médicale, Institut Curie, 75005 Paris, France.
9. Oncologie médicale, Institut Curie, 92100 Saint-Cloud, France
10. Oncologie médicale, Gustave Roussy, Villejuif, 94805, France
11. Centre des maladies du sein, AP-HP, Hôpital Saint-Louis, Paris 75010, France

Cancer du sein, celecoxib, chimiothérapie neoadjuvante, prediction, PTGS2

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Contexte :
La surexpression COX-2 (PTGS2) a été observe dans plusieurs types de cancers, dont le cancer du sein, mais sa valeur predictive et pronostique reste débattue.
L’essai de REMAGUS02 randomisant 220 patientes atteintes d’un cancer du sein HER2-négatif pour recevoir ou non du celecoxib en association à la chimiothérapie néoadjuvante (CNA) n’a pas démontré d’impact du célécoxib sur les taux de réponse histologique complète (RCH) [1] ni sur la survie sans récidive [2].

Objectif :
Le but de cette étude est de réanalyser les données de réponse au traitement et de survie de l’essai REMAGUS 02 en fonction de l’expression de PTGS2.

Methodes :
220 patientes porteuses d’un cancer du sein localement avancé HER2-négatif ont été randomisées pour recevoir ou non celecoxib 400mg en association à la CNA. L’expression de PTGS2, évaluée par RT-qPCR, était disponible pour 156 patientes, et a été dichotomisée en fonction des tertiles d’expression (tertile 1 et 2 versus tertile 3) afin de la corréler à la RCH, la survie sans évènement (SSE) et la survie globale (SG).

Résultats :
L’association entre l’effet du celecoxib et la RCH était modifiée par l’expression de PTGS2 (pinteraction =0.009). Dans le groupe PTGS2-faible, l’utilisation de celecoxib tendait à être associée à un taux de RCH plus faible (2.3% versus 10.3%, p=0.145), alors qu’elle était associée à un taux de RCH plus élevé dans le groupe PTGS2-fort (47.4% versus 12.9%, p=0.01).
L’effet du celecoxib sur la survie était modifié par l’expression de PTGS2 et le statut RE (Récepteur Estrogènes). Dans le groupe PTGS2-faible, l’utilisation de celecoxib use était associée à une diminution de la SSE (HR=1.96, 95%CI [1.02 - 3.76], p=0.039), et ces résultats étaient différents en function du statut RE (RE-négatif: HR=7.18, 95%CI [1.5 - 34.3], p=0.004; RE-positif: HR=1.19, p=0.65, pinteraction=0.02). L’utilisation de celecoxib était associée à une diminution de la SG dans le groupe PTGS2-faible /RE-négatif (HR=6.81, 95%CI [1.43 - 32.33], p=0.005), pinteraction celecoxib/PTGS2=0.017) mais non dans le groupe PTGS2-faible/RE-positif (pinteraction=0.02).

Conclusion :
L’expression de PTGS2, le status RE et l’effet du celecoxib présentent des interactions complexes sur la réponse à la CNA et la survie. Il existe par ailleurs une littérature émergente sur la potentialisation de l’immunothérapie par les inhibiteurs de COX2 [3]. Le status d’activation de la voie COX-2 devrait être un facteur de stratification obligatoire pour les futurs essais incluant des inhibiteurs de COX-2, car leur utilisation pendant la chimiothérapie peut être délétère.

Bibliographie :
1. Pierga J-Y, Delaloge S, Espié M et al. A multicenter randomized phase II study of sequential epirubicin/cyclophosphamide followed by docetaxel with or without celecoxib or trastuzumab according to HER2 status, as primary chemotherapy for localized invasive breast cancer patients. Breast Cancer Res. Treat. 2010; 122(2):429–437.
2. Giacchetti S, Hamy A-S, Delaloge S et al. Long-term outcome of the REMAGUS 02 trial, a multicenter randomised phase II trial in locally advanced breast cancer patients treated with neoadjuvant
chemotherapy with or without celecoxib or trastuzumab according to HER2 status. Eur. J. Cancer Oxf. Engl. 1990 2017; 75:323–332.
3. Hennequart M, Pilotte L, Cane S et al. Constitutive IDO1 Expression in Human Tumors Is Driven by Cyclooxygenase-2 and Mediates Intrinsic Immune Resistance. Cancer Immunol. Res. 2017. doi:10.1158/2326-6066.CIR-16-0400.