Inhibiteurs de PARP : où en est-on ?

PARP inhibitors : where do we stand ?

S Delaloge (1), A Ghouadni (1), B Pistilli (1)
(1) Groupe Sein, Gustave Roussy, 94800, Villejuif, France

cancer du sein, inhibiteurs de PARP, réparation de l'ADN, BRCA1 et 2

breast cancer, PARP inhibitors, DNA repair, BRCA1 and BRCA2 mutations

Les poly(ADP-ribose) polymerases (PARP) sont une large famille d’enzymes multi-fonctionnelles impliquées dans la réparation des cassures double-brin de l'ADN. Il a été décrit dans les années 2000, que l’inhibition de ces enzymes et en particulier de PARP-1/2/3, pouvait être un traitement extrêmement efficace de cancers déjà déficients dans la réparation de l’ADN, par une stratégie de « léthalité synthétique ». De façon schématique, l’altération de la réparation de cassures simple brin ne peut aboutir à une mort cellulaire que si elle est associée à une altération d’autres mécanismes de réparation, en particulier celles des cassures doubler-brin, dont la recombinaison homologue. La preuve de ce concept a été clairement apportée en préclinique et en clinique, par l’efficacité d’un nombre d’inhibiteurs de PARP1 en cas de mutation germinale des gènes BRCA1 et 2, ou, dans le cas des cancers de l’ovaire (mais pas du sein pour l’instant), en cas d’une telle mutation somatique.
L’olaparib est le premier inhibiteur de PARP à avoir obtenu une AMM, dans les cancers de l’ovaire platino-sensibles en situation de mutation germinale BRCA1/2, depuis 2014.

Dans le cancer du sein, plusieurs essais de phase II ont montré l’efficacité potentielle d’un nombre de ces composés en situation de mutation germinale BRCA1/2 en phase avancée. Actuellement, de nombreuses études sont en cours, dont un nombre pivotales, concernant plusieurs composés (cft ci-dessous), dans les situations suivantes : cancers du sein métastatiques avancés BRCA1/2 mutés en germinal, 1ère/seconde ligne ou ligne avancée contre traitement au choix du médecin ; situation adjuvante en cas de mutation germinale et de cancer agressif en particulier triple négatif ; situation néo-adjuvante dans les cancers surtout triple-négatifs. Nous discuterons ces essais.

Six molécules sont en cours d’essais cliniques dans le cancer du sein :
- Olaparib (AstraZeneca) : inhibiteur de PARP 1/2/3, en cours de Phase III d’enregistrement en situation avancée (OLYMPIADE) et ligne 1/2, phase III adjuvant, phases II neoadjuvant et métastatique, nombreuses autres études
- Veliparib (Abbott) : inhibiteur de PARP 1/2, en cours de Phase III enregistrement ligne1/2, Phase III en situation néo-adjuvante dans les cancers triple négatifs, autres études de phase II
- Rucaparib (Clovis) : inhibiteur de PARP 1/2, en cours de divers essais de phase II dont adjuvant TNBC + études dans des situations de « BRCAness » sans mutation BRCA1/2
- Talazoparib (Biomarin) : inhibiteur de PARP 1/2, en cours de Phase III en situation avancée (EMBRACA), phases II en situation avancée et néo-adjuvante
- CEP9722 (Teva) : inhibiteur de PARP 1/2, en cours de phases I/II
- Niraparib (Merck) : inhibiteur de PARP1/2, en cours de Phase III en situation avancée (BRAVO)


Outre le fait que les résultats de ces études ne sont pas disponibles encore, certaines questions additionnelles, cliniques ou organisationnelles se posent et seront discutées :
- Efficacité des inhibiteurs de PARP dans les autres situations de déficit de la réparation, soit mutation somatiques de BRCA1/2, soit mutations germinales d’autres gênes de la recombinaison homologue, soit situations équivalentes. Des études débutent dans cette optique et seront discutées
- Toxicités à long terme de ces composés, en particulier pour la situation adjuvante
- Modalités d’identification de la sensibilité potentielle à ces drogues, modalités et accès aux tests BRCA…
- Stratégie de choix de ces molécules dans le futur par rapport à d’autres médicaments disponibles dans la même situation, potentiellement (immunothérapies, thérapies ciblées en cas de cancer luminal ?...)

Les inhibiteurs de PARP sont actifs sur les cancvers du sein dont un/des autres mécanismes de réparation de l'ADN sont altérés, en particulier en cas de mutation germinale des gènes BRCA1/2. De nombreuses études sont en cours en situation avancée et adjuvante et sur ce profil germinal.