Traitements anti-HER2 (en dehors du trastuzumab) : quelles perspectives en adjuvant ?

HER2 inhibitors (except trastuzumab): what's next in the adjuvant settting?

R Sabatier (1), A Gonçalves (1)
(1) Département d'Oncologie Médicale Institut Paoli-Calmettes, Centre de Recherche en Cancérologie de Marseille, Aix-Marseille Université

Cancer du sein, HER2, adjuvant, thérapies ciblées

breast cancer, HER2, targeted therapies, adjuvant setting

Les 15 à 20% des cancers du sein surexprimant HER2 ont bénéficié depuis une dizaine d’année d’avancées thérapeutiques majeures avec notamment l’introduction du trastuzumab permettant des taux de survie sans maladie à 5 ans supérieurs à 80% au stade localisé. Depuis le début des années 2010 de nombreuses autres thérapies ciblées (visant principalement le blocage de HER2) ont tenté leur chance pour poursuivre l’amélioration du pronostic de ces patientes.
La première d’entre elles, le lapatinib, n’a pu apporter un bénéfice significatif en adjuvant alors que ses résultats en néoadjuvant semblaient prometteurs. En effet, alors que l’étude NeoALLTO avait montré un gain de près de 20% avec la bithérapie trastuzumab-lapatinib (27.6% vs 46.8%) (1), l’étude ALLTO n’a pas permis de mettre en évidence un gain significatif de survie sans maladie (SSM) à 4 ans pour cette même association (88% vs 86%) (2). Cet échec est sans doute lié au mode de sélection des patientes et au résultat plus favorable qu’attendu du bras trastuzumab seul. Un autre inhibiteur de tyrosine kinase a également été testé dans cette indication : le neratinib. Cette molécule, qui a une activité inhibitrice sur HER2, mais aussi HER1 et HER4, a été décrite récemment dans l’essai ExteNET comme permettant d’améliorer la SSM à 2 ans quand elle est donnée pendant 1 après la fin du traitement par trastuzumab (3). Les patientes du groupe placebo avaient ainsi une SSM à 2 ans de 91·6% (90·0-93·0) vs 93·9% (95% CI 92·4-95·2) dans le groupe neratinib (HR stratifié = 0·67, IC95 [0·50-0·91]; p=0·0091). Des données de survie plus tardive sont vivement attendues avant d’autoriser cette molécule dans cette situation.
Un autre anticorps monoclonal anti-HER2, le pertuzumab, actuellement autorisé pour les cancers du sein métastatiques en première ligne thérapeutique, pourrait également obtenir des résultats probants. L’essai néoadjuvant NEOSPHERE a ainsi montré un gain de plus de 20% de réponse complète histologique quand il est associé au trastuzumab (4). Les résultats de l’essai de phase III APHINITY testant cette association en adjuvant sont attendus pour 2017.
Enfin le T-DM1, anticorps conjugué associant trastuzumab et une molécule de chimiothérapie (la maytansine), utilisé en 2nde ligne pour les maladies avancées, est aussi un candidat à la phase adjuvante. Deux études de phase III étudiant ce médicament ont récemment clôturé leurs inclusions. L’essai KATHERINE a comparé, chez les patientes avec une maladie résiduelle après traitement néoadjuvant, un traitement classique par trastuzumab au T-DM1 donné sur la même période. L’étude KAITLIN compare la bithérapie trastuzumab-pertuzumab à l’association T-DM1-pertuzumab en adjuvant après administration d’anthracyclines.
Sur le plan de la toxicité, les combinaisons impliquant le trastuzumab ne conduisent pas à une sur-toxicité cardiaque, de même que l’année supplémentaire de thérapie ciblée avec le neratinib. Les TKI ciblant également HER1 induisent elles une augmentation des toxicités digestives (diarrhées, nausées) et cutanées (rash) (2,3).
En conclusion, même si les candidats sont nombreux et peuvent encore faire leurs preuves, le trastuzumab associés à la chimiothérapie reste à l’heure actuelle en France le traitement adjuvant de référence pour les cancers du sein HER2-surexprimé localisés.

BIBLIOGRAPHIE
1. Baselga J, Bradbury I, Eidtmann H, et al. (2012) Lapatinib with trastuzumab for HER2-positive early breast cancer (NeoALTTO): a randomised, open-label, multicentre, phase 3 trial. Lancet 379(9816):633–40.
2. Piccart-Gebhart M, Holmes E, Baselga J, et al. (2016) Adjuvant Lapatinib and Trastuzumab for Early Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Positive Breast Cancer: Results From the Randomized Phase III Adjuvant Lapatinib and/or Trastuzumab Treatment Optimization Trial. J Clin Oncol 34(10):1034–42.
3. Chan A, Delaloge S, Holmes FA, et al. (2016) Neratinib after trastuzumab-based adjuvant therapy in patients with HER2-positive breast cancer (ExteNET): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol 17(3):367–77.
4. Gianni L, Pienkowski T, Im Y-H, et al. (2012) Efficacy and safety of neoadjuvant pertuzumab and trastuzumab in women with locally advanced, inflammatory, or early HER2-positive breast cancer (NeoSphere): a randomised multicentre, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol 13(1):25–32.

Le lapatinib n’augmente pas la survie des patientes traitées par trastuzumab en adjuvant, au contraire de l’ajout de un an de neratinib après le trastuzumab. Le pertuzumab et le T-DM1 ont fait l’objet d’études de phase III actuellement clôturées dont les résultats sont attendus.

Despite trastuzumab, 15 to 20% of HER2-positive early breast cancers will relapse. Lapatinib does not improve their outcome. One more year of neratinib after trastuzumab discontinuation seems to increase disease-free survival. Results of phase III trials studying pertuzumab and T-DM1 are awaited.