Mutations de HER2 dans les carcinomes lobulaires infiltrants : vers un nouvel algorithme d’analyse du statut d’HER2 ?

HER2 gene mutations in invasive lobular carcinomas : towards a new algorithm of HER2 gene status determination ?

G Deniziaut (1), JC Tille (2), S Vacher (1), W Chemlali (1), L Furhmann (1), FC Bidard (3), P Cottu (3), R Rouzier (4), I Bièche (1), A Vincent Salomon (1).
(1) Pôle de Pathologie-Génétique-Immunologie, Institut Curie, 26 rue d’Ulm, 75005, Paris, France
(2) Département de Pathologie et d’Immunologie, CHU de Genève, 4 rue Gabrielle Perret-Gentil, 1205, Genève, Suisse
(3) Département d’oncologie médicale, Institut Curie, 26 rue d’Ulm, 75005, Paris, France
(4) Département de chirurgie, Institut Curie, 26 rue d’Ulm, 75005, Paris, France

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L’oncogène HER2 (Human Epidermal Growth Factor Receptor 2) est activé par amplification dans 11% des cancers du sein. Des mutations somatiques de HER2 mises en évidence par séquençage parallèle massif ont été décrites dans 1% de l’ensemble des cancers du sein (1) (2) ainsi que dans 8% (3/36) et 18% (4/22) des carcinomes lobulaires infiltrants (CLI) primitifs (1) et en rechute métastatique (3) respectivement. Certaines de ces mutations (7/17) présentent un impact fonctionnel sur la croissance cellulaire et induisent une sensibilité aux inhibiteurs de tyrosine kinase anti-HER2 in vitro (2).
L’objectif de notre étude a été de préciser la fréquence des mutations somatiques faux-sens activatrices de HER2 dans les CLI de grade 3 et/ou HER2 positif (score 3+ en IHC ou score 2+ FISH amplifié), par une technique classique de séquençage (méthode de Sanger) utilisée en pratique sur les plateformes de diagnostic moléculaire.
Notre étude a porté sur une série rétrospective de 55 patientes prises en charge à l’Institut Curie entre 2005 et 2008 pour un CLI. Trente-neuf CLI de grade 3 HER2 négatif, 9 CLI de grade 3 HER2 positif et 7 CLI de grade 2 HER2 positif ont été inclus. Nous avons analysé par la méthode de Sanger les exons 8, 19, 20 et 21 de HER2 correspondant aux principaux hotspots décrits dans la littérature.
Huit mutations de HER2 (14,5%) ont été identifiées dans 6 CLI de grade 3 HER2 négatif. Six mutations faux-sens hétérozygotes (5 mutations L755S et 1 mutation I767M) étaient localisées dans l’exon 19 et 2 mutations (S310Y) dans l’exon 8. L’analyse des exons 20 et 21 n’a pas mis en évidence d’altération.
La mutation L755S (62% (5/8) des mutations identifiées) et la mutation S310Y induisent la transformation oncogénique des cellules en culture (2)(4). Alors que la mutation S310Y confère une sensibilité des cellules tumorales au Lapatinib (inhibiteur réversible de HER2) et au Neratinib (inhibiteur irréversible de HER2) (4), la mutation L755S est associée à une résistance au Lapatinib (2). La mutation I767M n’aurait pas d’impact fonctionnel in vitro (2).
A terme, ce travail devrait inciter à proposer la recherche des mutations de HER2 dans les CLI HER2 négatif, en particulier de grade 3, au diagnostic initial. Ces résultats ouvrent la perspective ultérieure de l’utilisation d’inhibiteurs de tyrosine kinase anti-HER2 pour des patientes atteintes de CLI.
(1) Cancer Genome Atlas Network et al. (2012) Comprehensive molecular portraits of human breast tumours. Nature 490(7418):61-70.
(2) Bose R, Kavuri SM, Searleman AC et al. (2012) Activating HER2 mutations in HER2 gene amplification negative breast cancer. Cancer Discov 3(2):224-237.
(3) Ross JS, Wang K, Sheehan CE et al. (2013) Relapsed classic E-cadherin (CDH1)-mutated invasive lobular breast cancer shows a high frequency of HER2 (ERBB2) gene mutations. Clin Cancer Res 19(10):2668-2676.
(4) Greulich H, Kaplan B, Mertins P et al. (2012) Functional analysis of receptor tyrosine kinase mutations in lung cancer identifies oncogenic extracellular domain mutations of ERBB2. Proc Natl Acad Sci U S A.109(36):14476-81.