Evaluation anatomopathologique de la réponse tumorale après traitement néadjuvant du cancer du sein

Pathological evaluation of tumor response in post neoadjuvant breast cancer specimens

G MacGrogan
Unité d'Anatomocytopathologie, Département de Biopathologie, Institut Bergonié, 229 cours de l'Argonne 33076 Bordeaux cedex, France

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Introduction
Une méta-analyse de 2014 sur 12 essais internationaux regroupant 11955 patientes a montré dans l’analyse poolée que la réponse pathologique complète (RPC) à la chimiothérapie néoadjuvante est corrélée au pronostic dans le cancer du sein, particulièrement pour les tumeurs triple négatives et pour les tumeurs Her2 positives, Récepteur à l’Estrogène négatives[1]. Cependant dans la même étude, une analyse individuelle de 10 essais randomisées n’a pas retrouvé de lien direct entre une augmentation du taux de RPC et une augmentation de la survie sans rechute ni de la survie globale.
La FDA a accepté de ce fait d’accélérer la procédure d’autorisation de mise sur le marché de nouvelles thérapies ayant démontré une augmentation significative des taux de RPC, en accordant une autorisation partielle de mise sur le marché en attendant une démonstration d’une amélioration de la survie avant d’obtenir une autorisation complète..
Cette nouvelle voie d’autorisation des médicaments nécessite une standardisation des méthodes d’évaluation de la réponse pathologique et de compte rendus anapath, après chimiothérapie néoadjuvante.
Sous l’instar de l’intergroupe BIG-NABCG un groupe international de pathologistes et de cliniciens a récemment émis de recommandations de bonne pratique pour la prise en charge des prélèvements tissulaires dans le cadre des essais thérapeutiques basés sur des essais néoadjuvants. Ce sont ces recommandations qui sont présentées ici[2;3].

Diagnostic initial
Le diagnostic initial doit être obtenu à partir d’une microbiopsie mettant en évidence du carcinome infiltrant. Le type histologique, le grade histologique, le statut des récepteurs hormonaux, de Her2 et de Ki-67 doivent être disponibles pour le choix du traitement néoadjuvant.
Un nombre suffisant de fragments microbiopsiques de calibre approprié, doit être prélevé pour réaliser le diagnostic mais aussi pour effectuer, si nécessaire, des études moléculaires,. Les prélèvements devraient être multidirectionnels dans la tumeur.
Un clip doit être positionné dans la tumeur en début de traitement pour pouvoir repérer facilement le lit tumoral en cas de réponse clinique complète et faciliter ainsi le repérage préopératoire et l’exérèse chirurgicale. Ceci peut être réalisé lors de la biopsie initiale ou après le premier cycle de chimiothérapie si la diminution de la taille tumorale prédit une réponse clinique, ceci même si une mastectomie est prévue par la suite.
La technique du ganglion sentinelle avant traitement néoadjuvant n’est pas recommandée car l’évaluation de la réponse ganglionnaire après traitement n’est plus possible et ce facteur est très important pour apprécier la survie ultérieure, de même le score RCB du MD Anderson , ainsi que le ypN de la TNM.
Cependant l’évaluation des ganglions axillaires avant traitement néoadjuvant par échographie du creux axillaire et cytoponction des ganglions anormaux sont recommandés.

Évaluation de la réponse pathologique après traitement néoadjuvant
Informations cliniques importantes, nécessaires pour une bonne évaluation de la pièce opératoire:
1. Indiquer qu’il s’agit d’une pièce opératoire après traitement néoadjuvant. Ceci est une information importante qui va conditionner la prise en charge de la pièce opératoire. Préciser le type de traitement : hormonthérapie, chimiothérapie, radiothérapie
2. Indiquer si on est dans le cadre d’un essai clinique et le nom de celui-ci. Les protocoles de prise en charge peuvent varier selon les essais.
3. Préciser le type histologique du carcinome et statut des RH, Her2 sur la microbiopsie initiale.
4. Préciser le statut des ganglions axillaires avant traitement, le nombre de ganglions atteints, la présence éventuelle d’un clip dans le creux axillaire.
5. Précsier les tailles tumorales cliniques avant et après traitement néoadjuvant. Ceci est mportant pour orienter l’échantillonnage de la pièce opératoire.
6. Indiquer la localisation du lit tumoral dans la pièce de mastectomie par un schéma. Préciser s’il y a un clip dans le lit tumoral. Important pour les mastectomies. Utilité du schéma avec une localisation dans le quadrant, sur le quadrant horaire et la distance par rapport au mamelon. En cas de réponse clinique complète, une radiographie de la pièce opératoire montrant le clip permet d’orienter l’échantillonnage.
7. Préciser si les marges sont à distance ou à proximité de la tumeur résiduelle ? Si la tumeur résiduelle est en bordure de pièce permet d’analyser correctement les berges.
8. Préciser la réponse clinique et radiologique dans le creux axillaire et s’il y a un clip éventuel.

Échantillonnage de la pièce opératoire
Si celle-ci pèse moins de 30g ou de taille inférieure à 5cm
Il est recommandé de tout inclure
Pour les pièces de plus de 30g ou de taille supérieure à 5cm
L’échantillonnage doit être orienté par la localisation, la taille pré-thérapeutique de la tumeur et par les constatations macroscopiques post traitement. On définit ainsi une zone d’intérêt comprenant la tumeur macroscopiquement résiduelle et le tissu adjacent. Il est recommandé d’inclure une tranche de section par cm au niveau de la zone d’intérêt en se basant sur la taille tumorale pré-thérapeutique. Pour les tumeurs très volumineuses, une tranche de section tous les 2cm est suffisante.
Un schéma, une cartographie annotés ou une photographie de la pièce opératoire et des tranches de section, également annotés, permettent de s’orienter après au microscope.

Établissement du type histologique et du grade.
Ceux-ci peuvent être difficiles à réaliser en particulier en cas de réponse histologique sub-complète ou s’il y a des modifications cytologiques liées au traitement chimiothérapique. Mais il est important de pouvoir comparer le grade histologique et le compte des mitoses avant et après traitement.

Évaluation de la taille histologique et de la cellularité tumorale.
Ces facteurs sont souvent difficiles à établir après traitement néoadjvant. La réponse histologique peut être complète mais est le plus souvent partielle. Les recommandations du BIG-NABCG sont de mesurer la distance séparant les foyers carcinomateux les plus éloignés dans deux dimensions et de définir la cellularité tumorale résiduelle.

Evaluation de la réponse pathologique : le score RCB du MD Anderson.
Pour établir ce score on peut se rendre sur le site suivant : http://www3.mdanderson.org/app/medcalc/index.cfm?pagename=jsconvert3.
Il faudra distinguer la proportion de CCIS résiduel dans la cellularité tumorale globale. De même, en cas de métastase ganglionnaire axillaire il faut préciser la taille maximale de la métastase toujours pour le calcul du RCB.

Définition de la réponse pathologique complète.
Plusieurs définitions existent. La 7eme édition de l’AJCC propose d’y inclure tous les ypT0/isypN0 et les ypT0ypN0. Il a été clairement montré que les patientes avec du carcinome résiduel dans les ganglions avaient un plus mauvais pronostic que celles qui n’en avait pas. Par contre Ia signification pronostique du CCIS résiduel est mal connue. Cependant dans la méta-analyse de la FDA les patientes ypTisypN0 ont une survie comparable avec les patientes ypT0ypN0.

L’Immunophénotypage RE,RP,Her2 et Ki-67.
Dans notre laboratoire nous refaisons la détermination des RH et de Her2 en cas de résultat négatif sur la microbiopsie initiale. Par ailleurs nous déterminons l’index Ki-67 car sa diminution par rapport à la microbiopsie préthérapeutique est un bon marqueur d’efficacité thérapeutique après hormono ou chimiothérapie.

Conclusion
L’évaluation de la réponse pathologique après traitement néoadjuvant est un examen complexe nécessitant des informations cliniques, radiologiques sur la taille tumorale initiale et la réponse tumorale, pathologiques sur la biopsie initiale. Une standardisation des procédures anatomopathologiquessur la pièce opératoire post traitement néoadjuvant permettra une comparaison des résultats des essais néoadjuvants avec une évaluation plus précise de l’efficacité des nouvelles thérapies.

Références
(1) Cortazar P, Zhang L, Untch M, et al. Pathological complete response and long-term clinical benefit in breast cancer: the CTNeoBC pooled analysis. Lancet 2014 Jul 12;384(9938):164-72.
(2) Bossuyt V, Provenzano E, Symmans WF, et al. Recommendations for standardized pathological characterization of residual disease for neoadjuvant clinical trials of breast cancer by the BIG-NABCG collaboration. Ann Oncol 2015 Jul;26(7):1280-91.
(3) Provenzano E, Bossuyt V, Viale G, et al. Standardization of pathologic evaluation and reporting of postneoadjuvant specimens in clinical trials of breast cancer: recommendations from an international working group. Mod Pathol 2015 Sep;28(9):1185-201.

L'utilisation de la réponse pathologique, après traitement néoadjuvant dans le cancer du sein, pour accélérer l'AMM des nouvelles thérapies nécessite une standardisation des pratiques. Les recommandations du BIG-NABCG pour les cliniciens et les pathologistes contribuent à cette standardisation

Pathological response after neoadjuvant treatments can be used to accelerate validation of new drugs in breast cancer. However standardization of practices is required. The recent BIG-NABCG guidelines help achieve this goal.