Etude clinique randomisée de phase II avec analyse génomique évaluant l’efficacité d’une hormonothérapie néo-adjuvante par anastrozole ou fulvestrant chez des patientes ménopausées traitées pour un cancer hormonosensible localement évolué

Clinical and genomic analysis of a randomised phase II study evaluating anastrozole andfulvestrant in postmenopausal patients treated for large operable or locally-advanced hormone-receptor-positive breast cancer

N Quenel-Tueux (1), M Debled (1), J Rudewicz (1,2,3,4,5), G MacGrogan (1,2,3), M Pulido (6,7), L Mauriac (1), F Dalenc (8), T Bachelot (9), B Lortal (1), C Breton-Callu (1), N Madranges (1), C Tunon de Lara (1), M Fournier (1), H Bonnefoi (1,2,3), H Soueidan (4), M Nikolski (3,4,5), A Gros (1,2,3), C Daly (10), H Wood (10), P Rabbitts (10), R Iggo (1,2,3)
(1) Institut Bergonié, Comprehensive Cancer Centre, 229 cours de l’Argonne, F-33000 Bordeaux, France
(2) INSERM U916, 229 cours de l’Argonne, F-33000 Bordeaux, France
(3) Université de Bordeaux, 16 Avenue Léon Duguit, F-33608 Pessac, France
(4) Bordeaux Bioinformatics Centre, Univ. Bordeaux, 146, rue Léo Saignat, F-33076 Bordeaux, France
(5) CNRS UMR5800, Bordeaux Computer Science Lab, 351 Cours de la Libération, F-33405 Talence, France
(6) Inserm Clinical Investigation Centre CIC1401, Epidemiological unit, 229 cours de l’Argonne, Bordeaux 33076, France
(7) Clinical and Epidemiological Research Unit, Institut Bergonie, 229 cours de l’Argonne, Bordeaux 33076, France
(8) Institut Claudius Regaud, IUCT-Oncopole Toulouse, 1 Avenue Irène Joliot-Curie, F-31059 Toulouse, France
(9) CLCC Lyon, 28 Promenade Léa et Napoléon Bullukian, F-69008 Lyon, France
(10) Leeds Institute of Cancer and Pathology, University of Leeds, Beckett Street, Leeds LS9 7TF UK

anastrozole, fulvestrant, hormonothérapie, néo-adjuvant

anastrozole, fulvestrant, neoadjuvant endocrine therapy

Introduction : cette étude avait pour objectif : 1. d’évaluer l’efficacité d’une hormonothérapie néo-adjuvante par anastrozole ou fulvestrant chez des patientes ménopausées ayant des tumeurs hormono-dépendantes localement évoluées inopérables ou ne pouvant bénéficier d’emblée d’un traitement conservateur, 2. d’identifier des modifications génomiques apparues après traitement.

Méthode : de mars 2008 à mai 2012, 120 patientes ménopausées de 3 centres différents ont été incluses et ont reçu pendant 6 mois soit de l’anastrozole à 1mg/jour (bras A : 61 patientes) soit du fulvestrant à 500 mg/mois avec une dose de charge le 1er mois (bras B : 59 patientes).
L’objectif principal était le taux de réponse évalué par la palpation clinique à 6 mois (selon les critères RECIST). Les objectifs secondaires étaient le taux de conservation mammaire, la réponse histologique, la tolérance et la survie sans événement. Une analyse génomique de l’ADN tumoral a été réalisée avant et après traitement pour un sous groupe de 20 patientes.

Résultats : l’évaluation de l’efficacité et de la tolérance a concerné respectivement 108 et 118 patientes. Le taux de réponse déterminé par la palpation clinique a été de 58.9% (IC : 95% 45.0-71.9) dans le bras anastrozole et de 53.8% (IC : 95% 39.5-67.8) dans le bras fulvestrant. Le taux de conservation mammaire a été de 58.9% (IC : 95% 45.0-71.9) dans le bras anastrozole et de 50.0% (IC : 95% 35.8-64.2) dans le bras fulvestrant. Le taux de réponse histologique supérieur à 50% évalué pour 92 patientes a été noté dans 43% des cas (24 patientes) dans le bras A et dans 25% des cas (13 patientes) dans le bras B. Le Ki67 étudié avant et après traitement disponible chez 81 patientes a chuté après traitement dans les 2 bras de façon comparable. Les toxicités de grade 1-2 notées étaient essentiellement des bouffées de chaleur (21.7% vs 17.2%), de l’asthénie (10.0% vs. 29.3%) et des douleurs articulaires et musculaires (38.3% vs. 20.7%) respectivement dans les bras A et B. Aucun événement grave n’a été décrit. L’analyse génomique a montré une réduction de l’hétérogénéité tumorale après traitement avec sélection de certains clones présentant une simplification génomique.

Conclusion : l’hormonothérapie néo-adjuvante par anastrozole ou fulvestrant est un traitement efficace et bien toléré permettant une chirurgie conservatrice chez plus de la moitié des patientes ménopausées qui présentaient initialement une tumeur hormonosensible localement évoluée inopérable ou ne pouvant bénéficier d’une chirurgie conservatrice d’emblée. L’analyse génomique a permis d’observer une sélection clonale par le traitement dans un sous groupe de patientes. Une analyse du suivi à 5 ans est prévue.