Extrapoler les leçons du traitement néo-adjuvant aux situations adjuvantes?

Prof Hervé Bonnefoi ,Institut Bergonié, Univ. Bordeaux, INSERM U916, 229 Cours de l’Argonne, F-33000 Bordeaux, France.

Cancer du sein, traitement néo-adjuvant, HER2, trastuzumab

En 2012 un éditorial publié dans le New England Journal of Medicine par la Food and Drug Administration a eu un retentissement certain auprès des oncologues, de l'industrie pharmaceutique et des patientes (1). Cet éditorial mentionnait la possibilité d'obtenir l'enregistrement accéléré d'un nouveau traitement dans le cancer du sein sur la base de résultats positifs d'un marqueur de substitution (réponse complète histologique) dans une étude néo-adjuvante au lieu du classique critère de jugement qui est la survie sans rechute dans une étude adjuvante.

Dans le cadre de notre présentation, nous présenterons et discuterons plusieurs exemples récents concernant des traitements ciblés évalués dans des études néo-adjuvantes. Nous mettrons les résultats de ces études en perspective avec ceux des études adjuvantes concernant le même médicament ciblé (lorsque ces derniers sont disponibles).

Nous envisagerons:
1. Un exemple de bonne prédiction du modèle néoadjuvant avec le trastuzumab: l'étude NOAH (2).
2. Un exemple de mauvaise prédiction du modèle néoadjuvant avec le bevacizumab: les études NSABP et GeparQuinto (3, 4) dont les résultats montraient une augmentation du taux de réponse complète histologique dans le bras avec bevacizumab alors que l'étude adjuvante BEATRICE n'a pas montré de différence en survie sans rechute (5).
3. Un exemple de prédiction du modèle néo-adjuvant prêtant à discussion: les études avec double blocage antiHER2.
Nous discuterons les résultats des études de double blocage avec trastuzumab et lapatinib et l'apparente contradiction entre les résultats de l'étude NeoALTTO (6) et ceux de l'étude ALTTO (7). Nous présenterons également les résultats des études néo-adjuvantes ayant utilisé un schéma que l'on peut qualifier de pragmatique (8-10).
Nous discuterons ensuite les résultats de l'étude Neosphere avec double blocage par trastuzumab et pertuzumab (11). Cette étude a permis aux USA un enregistrement accéléré (mais conditionnel) de la combinaison chimiothérapie double blocage par trastuzumab et pertuzumab.

Enfin nous présenterons des schémas innovants d'études néo-adjuvantes en cours.

1. Prowell TM, Pazdur R. Pathological complete response and accelerated drug approval in early breast cancer. N Engl J Med. 2012 Jun 28;366(26):2438-41.
2. Gianni L, Eiermann W, Semiglazov V, Manikhas A, Lluch A, Tjulandin S, et al. Neoadjuvant chemotherapy with trastuzumab followed by adjuvant trastuzumab versus neoadjuvant chemotherapy alone, in patients with HER2-positive locally advanced breast cancer (the NOAH trial): a randomised controlled superiority trial with a parallel HER2-negative cohort. Lancet. 2010 Jan 30;375(9712):377-84.
3. von Minckwitz G, Eidtmann H, Rezai M, Fasching PA, Tesch H, Eggemann H, et al. Neoadjuvant chemotherapy and bevacizumab for HER2-negative breast cancer. N Engl J Med. 2012 Jan 26;366(4):299-309.
4. Bear HD, Tang G, Rastogi P, Geyer CE, Jr., Robidoux A, Atkins JN, et al. Bevacizumab added to neoadjuvant chemotherapy for breast cancer. N Engl J Med. 2012 Jan 26;366(4):310-20.
5. Cameron D, Brown J, Dent R, Jackisch C, Mackey J, Pivot X, et al. Adjuvant bevacizumab-containing therapy in triple-negative breast cancer (BEATRICE): primary results of a randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2013 Sep;14(10):933-42.
6. Baselga J, Bradbury I, Eidtmann H, Di Cosimo S, de Azambuja E, Aura C, et al. Lapatinib with trastuzumab for HER2-positive early breast cancer (NeoALTTO): a randomised, open-label, multicentre, phase 3 trial. Lancet. 2012 Feb 18;379(9816):633-40.
7. Piccart-Gebhart M, Holmes AP, Baselga J, De Azambuja E, Dueck AC, Viale G, et al. First results from the phase III ALTTO trial (BIG 2-06; NCCTG [Alliance] N063D) comparing one year of anti-HER2 therapy with lapatinib alone (L), trastuzumab alone (T), their sequence (T→L), or their combination (T+L) in the adjuvant treatment of HER2-positive early breast cancer (EBC). J Clin Oncol 2014;32:5s:(suppl; abstr LBA4).
8. Guarneri V, Frassoldati A, Bottini A, Cagossi K, Bisagni G, Sarti S, et al. Preoperative chemotherapy plus trastuzumab, lapatinib, or both in human epidermal growth factor receptor 2-positive operable breast cancer: results of the randomized phase II CHER-LOB study. J Clin Oncol. 2012 Jun 1;30(16):1989-95.
9. Robidoux A, Tang G, Rastogi P, Geyer CE, Jr., Azar CA, Atkins JN, et al. Lapatinib as a component of neoadjuvant therapy for HER2-positive operable breast cancer (NSABP protocol B-41): an open-label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2013 Nov;14(12):1183-92.
10. Bonnefoi H, Jacot W, Saghatchian M, Moldovan C, Venat-Bouvet L, Zaman K, et al. Neoadjuvant treatment with docetaxel plus lapatinib, trastuzumab, or both followed by an anthracycline based chemotherapy in HER2-positive breast cancer: results of the randomised phase II EORTC 10054 study. (under review). 2014.
11. Gianni L, Pienkowski T, Im YH, Roman L, Tseng LM, Liu MC, et al. Efficacy and safety of neoadjuvant pertuzumab and trastuzumab in women with locally advanced, inflammatory, or early HER2-positive breast cancer (NeoSphere): a randomised multicentre, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2012 Jan;13(1):25-32.