Résumé LZDX0
Doit-on adapter certaines hormonothérapies ?
Should we adapt some hormonotherapy ?
F Dalenc
Institut Claudius Regaud, Oncopole, IUCT, 1 avenue Irène Joliot Curie, 31100 Toulouse, France
Biologie tumorale
Pharmacologie/pharmacogénomie
IMC
Poly-pathologie
Tumor biology
Pharmacology/pharmacogenomy
Body mass index
Poly-pathology
Au-delà de la décision de proposer ou pas une hormonothérapie (HT) adjuvante à une patiente, avons-nous aujourd’hui des éléments de réflexion liés à la tumeur et/ou à l’hôte (BMI, polymorphisme génétique/pharmacologie, poly-pathologies) pour orienter le choix vers un traitement personnalisé (inhibiteur de l'aromatase ou IA vs tamoxifène) ?

Aucune caractéristique biologique tumorale ne permet d’orienter vers une IA vs tamoxifène. Toutefois, il semble que sur la base des paramètres anatomopathologiques usuels (niveau d'expression des RH, statut HER2, CLI versus CCI etc ...) , la prescription d’une IA, en particulier d’emblée, doit être privilégiée chez une patiente considérée comme à haut risque de rechute notamment précoce (taille tumorale > 20mm, EV+ et /ou ≥ 4 N+) (1). Aucun test génétique n'oriente vers le choix de la classe de l'hormonothérapie. Si le BMI n’impacte pas l’efficacité du tamoxifène, il n’en ait peut être pas pareil avec les IA, du moins avec l’anastrozole. Cependant, à la lumière des données actuelles, aucune conclusion définitive ne peut être faite. Plus de 20 études cliniques rétrospectives et comportant, hélas, de nombreux biais (absence de recueil des traitements concomitants, de dosage plasmatique des métabolites actifs, d’analyse de l’observance, de définition précise des phénotypes CYP2D6) ont explorées l’impact des polymorphismes génétiques de CYP2D6, principale enzyme responsable du métabolisme du tamoxifène, dans son efficacité. Si, certaines montrent une corrélation entre des variants génotypiques de CYP2D6 et la moindre efficacité du tamoxifène (2) d’autres rapportent des conclusions contradictoires (3). Par contre, la co-prescription des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) n’est pas recommandée du fait d’une inhibition compétitive du métabolisme du tamoxifène au niveau de CYP2D6 (4). Le risque d’interaction médicamenteuse existe potentiellement avec d’autres médicaments car le CYP2D6 est responsable de la transformation de plus de 24 classes médicamenteuses; toutefois cela n’a pas été bien étudié. Les différents IA présentent des voies métaboliques différentes : l’anastrozole est un inhibiteur de l’activité enzymatique du CYP1A2 et du CYP2C9 ; le létrozole est principalement métabolisé par le CYP2A6 et l’éxémestane par le CYP3A4. Des polymorphismes ont été décrits pour la plupart des gènes codant pour ces enzymes. De plus, des polymorphismes ont été décrits pour le gène de l’aromatase (CYP19A1), cible des IA. Toutefois peu de données en lien avec l’efficacité clinique de chacun de ces IA sont disponibles. Enfin, compte tenu des profils de toxicité différents entre IA et tamoxifène, une ostéopénie/ostéoporose ou bien une hypercholestérolémie +/- l'existence d’autres facteurs de risque cardiaques feront privilégier un traitement séquentiel (et non 5 ans d’IA) alors que des antécédents thrombo-emboliques contre indiqueront le tamoxifène .

Chez les femmes non ménopausées, le tamoxifène reste l’HT de choix tant que nous n’avons pas les résultats des bras comparant tamoxifène seul vs tamoxifène ou IA + agoniste de la LHRH.

L’HT des cancers du sein est loin encore d’être un « traitement personnalisé ». Il existe une large place pour des études prospectives, en particulier portant sur le vaste thème de la pharmacologie/génomie (ex: étude PHACS financée par un PHRC, en cours dans le Grand Sud-Ouest).

1: Mauriac Ann Oncol 2007
2: Goetz BCRT 2007
3: Rae JNCI 201
4: Stearns JNCI 2003
Messages clefs/take home message
Peu d'élément pour orienter le choix de l'HT adjuvante - IA si haut risque de rechute, antécédents thrombo-emboliques et traitements concomitants par CYP2D6 inhibiteurs (ISRS ++) - traitements séquentiel si poly-pathologies (os-téopénie ou -porose /cardiaque) ou douleurs ostéo-articulaires
Take home message en anglais
Few arguments to adapt adjuvant HT - IA if higher risk of relapse, history or risk of thrombo-embolic event, patient on CYP2D6 inhibitor - Switch if significant osteopenia or osteoporosis, hypercholesterolemia/heart disease, joint pain
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