Le microenvironnement : ami ou ennemi ?

Tumor microenvironment: good friend or enemy?

Anne Vincent-Salomon(1), Fatima Mechta-Grigoriou(2)
Institut Curie,
(1) Département de Biopathologie et INSERM U934, 26 rue d’ULM, 75005 PARIS
(2) INSERM U830, 26 rue d’ULM, 75005 PARIS

Stroma, progression tumorale, pronostic, thérapies ciblées

stroma, tumor progression, pronsotic, targeted therapy

Le microenvironnement tumoral est un acteur majeur de la progression tumorale de la transition in situ/infiltrant et du développement des métastases. Une meilleure compréhension de la régulation de son développement et de sa dynamique permettra à terme d’identifier de nouvelles thérapies de la maladie métastatique.
Les composants du microenvironnement tumoral sont nombreux : les cellules mésenchymateuses (myoépithéliales qui produisent la membrane basale, adipocytes, fibro- et myofibroblastes), les vaisseaux, la matrice extracellulaire, les cellules du système immunitaire (lymphocytes T et B, macrophages, cellules dendritiques …). Leur nature, leur différenciation, leur rôles sont interdépendants et sont également ajustés à la tumeur et à son hôte. Il existe un impact net du métabolisme intra-tumoral sur le micro-environnement tumoral et l’importance des conditions d’hypoxie est reconnue sur la différenciation des fibroblastes et le recrutement de diverses cellules du système immunitaire. La communication entre les cellules tumorales grâce aux exosomes avec leur micro-environnement est de mieux en mieux comprise. Les analyses transcriptomiques des cellules myoépithéliales et du stroma entourant les glandes normales et entourant les carcinomes in situ montrent leurs différences. Celles-ci sont transcriptionnelles et épigénétiques et non génomiques. La perte des cellules myoépithéliales ou les modifications de la différenciation de leurs progéniteurs sont des points essentiels de la transition in situ-infiltrant. Les fibroblastes associés aux carcinomes se distinguent des fibroblastes normaux et participent à la progression tumorale. Il n’y a pas un type de fibroblastes mais plusieurs, certains sont différenciés en myofibroblastes probablement sous l’action paracrine des cellules tumorales adjacentes. Leur origine reste discutée (fibroblastes normaux locaux ou des précurseurs d’origine médullaire ?). La matrice extra-cellulaire est remodelée pendant la progression tumorale sous l’action des métallo-protéinases, produites soit par les fibroblastes soit par les cellules tumorales. Ces enzymes ont un rôle important pour activer des cytokines, facteurs de croissance qui vont promouvoir l’angiogenèse et la prolifération tumorale.
Un rôle grandissant dans la définition du pronostic des cancers du sein de l’infiltrat macrophagique et lymphocytaire est observé. Des efforts indispensables pour standardiser les méthodes pour les quantifier sont en cours (quantification des lymphocytes sur coupes histologiques standards, en péri-tumoral et intra-tumoral). Suivant les types moléculaires, l'impact pronostic est différent et peut moduler la réponse au traitement.
Des thérapeutiques nouvelles prenant avantage du microenvironnement tumoral sont en cours de développement. Les antiangiogéniques ( Bevacizumab), appartiennent maintenant à l’arsenal des thérapies ciblées des cancers du sein métastatiques. Les thérapies agissant sur le recrutement des macrophages intra-tumoraux tels que les anti « CSF1 Recepteurs » ou les modulateurs de l’immunité (agents bloquant l’interaction entre PD1 et son ligand PDL1) sont en cours d’évaluation.
Conclusion : Le stroma tumoral est un constituant à part entière des tumeurs. Les lymphocytes intra-tumoraux participent à la définition du pronostic de façon différente d’un type moléculaire à l’autre. Le stroma nous permet d’élargir nos possibilités thérapeutiques et de personnaliser les traitements.

Le stroma est constitué de fibroblastes, cellules de l'immunité, vaisseaux et adipocytes. et participent à la progression tumorale. La quantification des lymphocytes intra-tumoraux est à standardiser pour la définition du pronostic. Cibler le stroma pour mieux personnaliser les traitements.