Apport des outils biologiques modernes dans le suivi de la maladie métastatique

Utility of current biomarkers for the clinical management of stage IV breast cancers

FC Bidard (1)
(1) Département d'Oncologie Médicale, Institut Curie, 26 rue d'Ulm, 75005 Paris, France

Cancer du sein; Cellules Tumorales Circulantes, ADN tumoral circulant

Breast cancer, Circulating Tumor Cells, Circulating Tumor DNA

Discussion:
D'importants résultats sur la validité et l'utilité clinique des biomarqueurs tumoraux sanguins (cellules tumorales circulantes [CTC] et ADN tumoral ciculant [ctDNA]) dans la prise en charge des cancers du sein métastatique ont été communiqués récemment.

1- Une méta-analyse sur # 2000 patientes a permis d'établir avec un niveau de preuve "1" la validité clinique de la quantification des CTC avant et en cours de traitement. L'information apportée par les CTC est complémentaire de celle apportée par les facteurs clinico-biologiques habituels, et est supérieure à celle du CA15.3 et de l'ACE. (Bidard, Lancet Oncol 2014).

2- Outre une meilleure connaissance du pronostic de chaque patiente, l'utilité clinique potentielle des CTC est donc :
(a) L'adaptation de l'intensité du traitement, notament choix d'une hormonothérapie ou chimiothérapie en 1ère ligne des cancers métastatiques RH+. L'étude STIC CTC (Inst. Curie/ INCa) est en cours, avec >370 patientes randomisées entre choix de l'oncologue vs choix selon les CTC. Une étude américaine reposant sur le même concept est en élaboration (D. Hayes / SWOG).
(b) Le suivi précoce de l'efficacité d'un traitement. L'étude S0500 du SWOG, publiée cette année, rapporte un échec de cette stratégie en première ligne: les 120 patientes résistantes (d'après les CTC, après un cycle de traitement) randomisées n'ont pas eu de bénéfice de survie à recevoir de manière anticipée une 2ème ligne. (Smerage, JCO 2014). Une stratégie proche, en 3ème ligne, est en cours d'investigation dans la phase 3 CirCe01, avec >70 patientes randomisées (Inst. Curie / INCa / La Ligue).
(c) La caractérisation moléculaire de la maladie tumorale, notamment par les examens cytologiques difficilement réalisables sur l'ADN tumoral circulant. Les patientes dont le cancer est considéré HER2- mais présentant des CTC HER2+ recoivent ainsi des traitements anti-HER2 dans la phase 3 allemande DETECT III (randomisation du lapatinib) et la phase 2 française CirCe T-DM1 (T-DM1 monothérapie).

3- Les connaissances sur l'utilité potentielle du ctDNA se précisent. Globalement, au stade métastatique, les mutations hotspot sont aisément détectables dans le sang (bonne sensibilité), et quasiment sans faux-positif (excellente spécificité) (Rothé , Ann Oncol 2014). Pour ce type d'analyse qualitative sur mutations ponctuelles/ de petite taille, le ctDNA devrait remplacer à très court terme les biopsies invasives. Technologiquement, la détection des altérations du nombre de copie (amplification, délétions...) reste difficile, ainsi que la détection des mutations hors des hot-spots. Si le niveau de ctDNA est globalement lié à la masse tumorale, son impact pronostique semble, dans notre cohorte de cancers triple négatifs, inférieur à celui des CTC (Madic, Int J Cancer 2014).

Bibliographie:
- Bidard et al. Clinical validity of circulating tumour cells in patients with metastatic breast cancer: a pooled analysis of individual patient data. Lancet Oncol 2014 Apr;15(4):406-14.
- Madic et al. Circulating tumor DNA and circulating tumor cells in metastatic triple negative breast cancer patients. Int J Cancer. in press
- Rothé et al. Plasma circulating tumor DNA as an alternative to metastatic biopsies for mutational analysis in breast cancer. Ann Oncol. 2014 Oct;25(10):1959-65.
- Smerage et al. Circulating Tumor Cells and Response to Chemotherapy in Metastatic Breast Cancer: SWOG S0500. 2014 Jun 2. [Epub]

- La validité clinique des CTC, en tant que facteur pronostique, atteint un niveau de preuve 1. L'utilité clinique reste à démontrer, plusieurs essais en cours. - Le ctDNA pourrait remplacer les biopsies pour la recherche de mutations ponctuelles. La détection des autres mutations reste complexe.