O50 - Mutation activatrice d'HER3 et sensibilité aux traitements anti-HER2: preuve du principe

O50 - Activating HER3 mutation and sensitivity to anti-HER2 treatments: a proof of principle

FC Bidard (1,2), L Mignot (1), A Vincent-Salomon (3), B Sigal (3), P Cottu (1), E Tulukcuoglu (4), S Descroix (4), JL Viovy (4), JY Pierga (1,2,5)
(1) Oncologie Médicale, Institut Curie, Paris, France
(2) Laboratoire des biomarqueurs circulants tumoraux, Institut Curie, Paris, France
(3) Pathologie, Institut Curie, Paris, France
(4) Physico-Chimie Curie, CNRS U168, Institut Curie, Paris, France
(5) Université René Descartes, Paris, France

HER3, mutation activatrice, trastuzumab, lapatinib

HER3, activating mutation, trastuzumab, lapatinib

Contexte
HER3 est le seul membre de la famille des récepteurs HER à n'avoir pas de domaine de signalisation intracellulaire. Le rôle clé dans la transformation de cellules mammaires et la croissance tumorales de certaines mutations du gène HER3 a été démontré récemment dans des expériences in vitro (1). Ces mutations activent l'hétérodimérisation d'HER3 avec son partenaire HER2 et agissent en activant les voies de signalisation en aval d'HER2. In vitro et dans des modèles de xénogreffes, les thérapies ciblées anti-HER2 (trastuzumab, lapatinib, pertuzumab...) semblaient inhiber la croissance tumorale des cancers HER3-mutés.

Objectif
Etude de l'efficacité clinique d'un traitement anti-HER2

Méthodes
Chez une patiente présentant un cancer du sein métastatique sans amplification d'HER2, le séquençage de l'exome entier (Illumina HiSeq) sur deux échantillons tumoraux obtenus dans le cadre de l'étude ESOPE (tumeur primitive et métastase avant traitement) a révélé la présence d'une des mutations activatrices d'HER3 décrites. Une analyse par SNP6 a confirmé l'absence d'amplification d'HER2. La fréquence allélique de cette mutation était compatible avec une distribution clonale. A progression après trois lignes de chimiothérapie standard, un double blocage anti-HER2 (lapatinib et trastuzumab, sans chimiothérapie) a été initié. La présence d'interaction HER2-HER3 a été recherchée sur les cellules tumorales circulantes (CTC) par "proximity-ligation assay" (PLA) avant traitement, et la réponse au traitement a été monitorée de manière rapprochée par TEP-scanner, scanner et bilan biologiques (marqueurs, CTC, ADN tumoral circulant).

Résultats
La PLA a retrouvé la présence d'interaction HER2-HER3 sur les CTC isolées avant traitement. Après seulement 15 jours de traitement, le TEP-scanner a retrouvé une réponse métabolique complète des métastases. Les autres arguments en faveur de l'efficacité thérapeutique seront présentés (2).

Discussion
Il s'agit de la première démonstration de l'efficacité clinique des thérapies anti-HER2 dans les cancers du sein présentant une mutation activatrice d'HER3.

Conclusion
Des études cliniques prospectives doivent être menées pour démontrer formellement l'efficacité des thérapies anti-HER2 dans les cancers du sein HER2 non-amplifiés mais HER3 mutés.

Bibliographie:
(1) Oncogenic ERBB3 mutations in human cancers. Jaiswal BS et al, Cancer Cell 2013
(2) Présentation au congrès de San Antonio 2014