« Les signatures génomiques sont prédictives » quelles conclusions thérapeutiques tirer d’un score élevé ?

"Molecular signatures are predictive" what therapeutic conclusions to draw from a high score?

A Mailliez
Département de Sénologie, Centre Oscar Lambret, 3 rue Frédéric Combemale 59020 LILLE

Signatures génomiques
Facteurs pronostiques
Facteurs prédictifs

Molecular signature
Pronostic factors
Prédictive factors

La classification des cancers du sein est en constante évolution. Les cancers du sein sont divisés en fonction du degré d’expression des récepteurs hormonaux et du gène Her2. Plus récemment les classifications moléculaires ont mis en évidence des profils aux pronostics très différents.
La séquence thérapeutique adjuvante est déterminée en fonction du risque évolutif de la maladie (pronostic) et du bénéfice à attendre des traitements (prédiction). L’expression des récepteurs hormonaux et d’HER2 est prédictive de l’efficacité de l’hormonothérapie et des thérapies anti-Her2. Concernant la chimiothérapie, en l’absence de facteurs prédictifs, l’indication est portée par le niveau de risque de récidive et donc le pronostic.
Les signatures génomiques viennent en complément des outils clinicopathologiques classiques. Les différentes signatures permettent le calcul d’un score pronostique. Elles différent en termes de techniques, de type et de nombre de gènes analysés ainsi que sur les populations utilisées pour le développement et la validation.
Ces signatures génomiques sont principalement applicables aux tumeurs luminales hormonosensibles. OncotypeDx® et Prosgina® distinguent trois groupes de patientes à haut risque, risque intermédiaire et bas risque de récidive. Mammaprint® et Endopredict® séparent les patients en haut et bas risque de récidive.
Des études prospectives-rétrospectives, portant sur l’analyse rétrospective d’échantillons tumoraux collectés de sous populations de patientes incluses dans de grands essais prospectifs, ont prouvé la valeur pronostique des 4 signatures OncotypeDx®, Mammaprint®, Prosgina® et Endopredict®, c'est-à-dire leur capacité à distinguer des sous-groupes de pronostic différents.
Un bénéfice significatif de la chimiothérapie versus une hormonothérapie seule a également été identifié dans des sous-groupes de patientes avec un Recurrence Score élevé selon OncotypeDx. Dans ce sous-groupe de mauvais pronostic, la survie sans progression est significativement meilleure chez les patientes ayant reçu une chimiothérapie.
Trois grands essais prospectifs ont récemment été conduits. Les deux évaluant OncotypeDx® ciblaient la catégorie des patientes à risque intermédiaire. Les résultats portant sur les objectifs principaux ne sont pas encore connus. L’étude MINDACT évaluait une chimiothérapie plus hormonothérapie versus hormonothérapie seule dans les cas discordants entre évaluation selon les critères clinicopathologiques et le score génomique. La survie sans progression des patientes à haut risque clinique mais bas risque génomique traitées par hormonothérapie seule n’était pas significativement inférieure à celle des patientes ayant reçu une chimiothérapie.
A ce jour, aucun essai prospectif n’a évalué une stratégie par rapport à une autre dans le sous-groupe à haut risque de récidive.
Les signatures génomiques sont des outils de décision thérapeutique. Elles analysent des gènes explorant des voies biologiques différentes mais ayant en commun la prolifération. Certaines incluent des paramètres cliniques (taille tumorale et envahissement ganglionnaire). Les données de la littérature montrent que les signatures génomiques sont prédictives du risque de récidive, c’est à dire en autres termes, pronostiques. A ce jour, les signatures ont avant tout contribué à identifier des groupes de patientes à faible voire très faible risque de récidive pour lesquels une chimiothérapie ou une prolongation de l’hormonothérapie n’apparaissent pas justifiées. Cette évaluation pronostique par les signatures génomiques est utilisée en pratique courante dans la prise de décision de la séquence thérapeutique adjuvante. Cependant, le véritable enjeu est de prédire une réponse thérapeutique. Or, si un score génomique élevé permet de statuer sur un risque élevé de récidive, cela ne permet pas de prédire la sensibilité ni la résistance à un traitement.

Les signatures moléculaires sont pronostiques c'est à dire prédictives du risque de récidive. Un bénéfice significatif de la chimiothérapie versus une hormonothérapie seule a également été identifié dans des sous-groupes de patientes avec un Recurrence Score élevé selon OncotypeDx. Un score génomique élevé traduit un risque de récidive élevé.