O02 - De la contexture immune à la compréhension des mécanismes impliqués dans l’échappement tumoral dans les cancers du sein

O2 - From Immune contexture to comprehension of mechanisms involved in tumor escape in breast cancers

BOURGIN C (1) (2)
HOUVENAEGHEL G (3)
BANNIER M (3)
JAQUEMIER J (4)
BIRNBAUM D (5)
OLIVE D (2)
MAMESSIER E (2)

(1): service gynécologie obstétrique CHU, 3500 Rennes, France
(2): UMR 1068 INSERM, Equipe Immunité et Cancer, Centre de Recherche en Cancérologie, 13009 Marseille, France
(3): service de chirurgie oncologique gynécologique, Institut Paoli Calmettes, 13009 Marseille, France
(4) : service d'anatomopathologie, Institut Paoli Calmettes, 13009 Marseille, France
(5) : Equipe Oncologie Moléculaire, Centre de Recherche en Cancérologie, 13009 Marseille, France

Contexture Immune
Cancer du sein
Echappement tumoral
Lymphocytes T

Immune contexture
Breast cancer
tumor escape
T cells

La « contexture immune » (1) dans laquelle évolue la tumeur est étroitement liée au pronostic vital et à la prédiction de l’efficacité de certaines thérapies anti-cancéreuses (2). Dans le cas particulier du cancer du sein, peu de choses sont encore connues. Afin de mieux comprendre l’implication du système immunitaire dans la progression tumorale, nous avons voulu caractériser la composante lymphocytaire T qui infiltre les tumeurs mammaires au diagnostic.
Pour cela nous avons réalisé des analyses phénotypiques et fonctionnelles d’échantillons tumoraux frais, par cytométrie en flux, que nous avons comparés à du sang de patientes atteintes d’un cancer du sein ou de donneurs sains. Nous avons débuté par la caractérisation des sous populations lymphocytaires LT CD8+ cytotoxiques (LTc) et LT Helper (TH) infiltrant les tumeurs, et montré qu’ils arboraient essentiellement un phénotype de cellules mémoires (CD45RO+), correspondant à des cellules ayant des capacités effectrices déjà engagées. Cependant, l’étude du profil fonctionnel a révélé un défaut d’activation majeur, allant jusqu’à l’induction d’une mort cellulaire en cas de stimulation du TCR. Nous nous sommes donc ensuite intéressés aux molécules de co-signalisation impliquées dans la régulation de l’activation (CD28) et de l’inhibition lymphocytaire (PD1), qui se sont révélées être respectivement sous et surexprimées sur les LT tumoraux. Afin de comprendre ce qui était impliqué dans ce dysfonctionnement au niveau tumoral, nous avons étudié l’influence de facteurs micro-environnementaux, i.e. propres à la tumeur, sur l’activation des LT. Ainsi, nous avons pu montrer un infiltrat important de LT régulateurs sur-exprimant certains marqueurs attestant d’une activité suppressive prononcée. Bien qu’étant des candidats privilégiés de l’inhibition des LT, nous avons aussi évalué l’implication de facteurs solubles secrétés par le microenvironnement tumoral et ainsi révélé un mécanisme supplémentaire d’inhibition des LT.
En conclusion, nos résultats exposent différents mécanismes immunologiques potentiellement impliqués dans l’échappement immunitaire anti-tumoral et sont autant de nouvelles pistes pour de futures immunothérapies dans le cancer du sein.
Bibliographie :
1. Galon J, Costes A, Sanchez-Cabo F, Kirilovsky A, Mlecnik B, Lagorce-Pagès C, et al. Type, density, and location of immune cells within human colorectal tumors predict clinical outcome. Science. 29 sept 2006;313(5795):1960?1964.
2. Fridman WH, Pagès F, Sautès-Fridman C, Galon J. The immune contexture in human tumours: impact on clinical outcome. Nat Rev Cancer. avr 2012;12(4):298?306